复发的造釉细胞型颅咽管瘤应用托珠单抗联合贝伐珠单抗治疗后稳定

背景

颅咽管瘤是一种罕见的中枢神经系统肿瘤，占所有颅内肿瘤的1.2%-4%。虽然通常被认为是一种儿童肿瘤，但50%的颅咽管瘤在成年后被诊断出来。颅咽管瘤生长缓慢，当肿瘤压迫周围结构，如垂体、视交叉和第三脑室时，就会出现相应症状，包括垂体功能低下、视觉障碍和梗阻性脑积水。颅咽管瘤有两种组织学亚型：造釉细胞型（adamantinomatous craniopharyngioma，ACP）和乳头型。ACP更常见，影响所有年龄组。与乳头型颅咽管瘤相比，ACP的肿瘤边界不清，对周围脑组织的侵袭性更强。此外，ACP和乳头型颅咽管瘤有不同的肿瘤发生机制，ACP由WNT/β-catenin通路驱动。对于ACP的最佳治疗方法还没有共识，最常见的是经鼻蝶或经颅入路切除。对于术后残留病变的患者，放射治疗可降低死亡率和致残率。用放射性同位素、博莱霉素和干扰素等进行囊内治疗可用于缩小这些肿瘤的囊性成分。目前，全身靶向化疗尚未常规用于治疗ACP。本文报告了一例复发的ACP应用托珠单抗（tocilizumab）联合贝伐珠单抗靶向治疗。

病例报告

一名41岁男性出现左眼中央视力逐渐丧失，其他的合并症包括阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖和2期慢性肾病。眼科检查发现左侧视神经功能障碍，建议行脑MRI检查。脑MRI显示一个囊性肿块占据鞍区和鞍上空间，考虑为颅咽管瘤（图1）。考虑到垂体受累，患者接受了内分泌评估，结果未见异常。神经系统检查有明显的左侧传入性瞳孔障碍。

图1.冠状位（左）和矢状位（右）MRI增强像显示鞍上肿块，具有囊性和实性强化成分（箭头）

4个月后患者在外院接受了经蝶肿瘤部分切除术（图2左）。术后组织病理学证实为ACP（WHO 1级）。术后残留病变很大，以囊性为主。患者随后接受了5400 cGy/30次的局部放射治疗。患者出现了短期记忆丧失，但仍独立生活和工作。患者需要激素替代治疗垂体功能低下。

7年后，患者出现功能和认知能力下降，无法继续工作，并出现左眼失明。脑MRI显示ACP的进行性生长，现已压迫第三脑室，导致了慢性梗阻性脑积水（图2右）。

图2.左图：术后脑冠状位增强MRI显示残余颅咽管瘤（箭头）。右图：切除7年后脑冠状位增强MRI显示增大的囊性成分阻塞第三脑室，导致梗阻性脑积水（箭头）

患者回到外院放置了一个Ommaya囊缓解了脑积水，并减压ACP的囊性部分。患者的认知能力和功能暂时得到改善。

2-3个月后，患者再次出现显著的功能下降，无法行走。头部CT显示脑积水复发和囊肿增大。Ommaya导管未能减压囊肿和脑室。此时，患者被转移到作者所在医院，考虑到既往的手术问题，患者拒绝了更激进的手术。进行了内镜下囊肿开窗术，并移除了Ommaya囊。几天后，患者的步态和认知能力迅速改善。

3个月后，复查脑MRI显示囊肿减压及预期残留的实性ACP。患者再次拒绝接受进一步的手术。由于肿瘤毗邻视交叉，重复放疗估计有50%的风险导致右眼失明。考虑到失明的高风险，作者团队优先考虑了化疗策略来控制肿瘤。

既往有研究报道了儿童ACP患者对托珠单抗有反应。基于此，作者团队建议应用托珠单抗，它是一种针对白介素-6受体（IL-6R）的人源化单克隆抗体。患者应用了两次4 mg/kg剂量的托珠单抗，耐受性良好，但患者诉右眼视力进一步下降，脑MRI显示残余/复发性颅咽管瘤持续生长（图3A，B），因此暂停了托珠单抗。

考虑到先前的研究表明贝伐珠单抗可以防止囊性脑肿瘤的进展，耐受性良好，并能改善KPS评分（Karnofsky Performance Status）。接下来患者开始每3周使用7.5 mg/kg的贝伐珠单抗。两次贝伐珠单抗用药后，患者自诉左侧视力有所改善，脑MRI显示颅咽管瘤囊性成分减小(图3C，D，图4左图)。继续每3周使用贝伐珠单抗，5个月后的脑MRI显示混合的反应，残余颅咽管瘤内的结节性增强明显减轻，但肿瘤的囊性部分增大（图4右图）。因此，在每3周1次贝伐珠单抗的基础上联合了每2周一次的托珠单抗治疗。联合治疗5个月后，脑MRI显示颅咽管瘤的囊性和结节性增强部分进一步改善（图3E，F）。

图3.（A-B）两次托珠单抗治疗后的肿瘤（箭头）。（C-D）贝伐珠单抗治疗后，囊性成分减小（箭头）。（E-F）贝伐珠单抗联合托珠单抗治疗后囊性和结节性增强有改善（箭头）。（G-H）最近MRI显示肿瘤缩小（箭头）

图 4.左图：MRI冠状位T2像显示ACP囊性成分持续减小（箭头）。右图：患者接受贝伐珠单抗单药治疗5个月MRI冠状位T2像显示显示囊肿增大（箭头）。

患者报告的视力障碍最符合Charles Bonnet综合征。患者接受了神经心理测试，与2年前相比保持稳定，在自由回忆和视觉空间构建方面存在缺陷。在开始贝伐珠单抗2年后、贝伐珠单抗和托珠单抗联合治疗约1.5年后，脑MRI检查仍显示稳定，没有新的强化灶，对视交叉、第三脑室的占位效应稳定（图3G，H）。患者继续根据方案化疗：贝伐珠单抗7.5 mg/kg，托珠单抗162 mg，每3周同一天用药。唯一报告的副作用是疲劳。

该ACP患者在接受部分肿瘤切除和放疗治疗7年后，经历了快速的功能下降和肿瘤进展。考虑到失明和其他神经功能损害的巨大风险，没有进行手术和放疗，因此患者寻求其他治疗方案。贝伐珠单抗和托珠单抗的应用改变了其复发、进展性ACP的病程，实现了ACP的实性和囊性成分的临床稳定及影像学缓解。由于颅咽管瘤的难以控制，这种化疗的临床稳定性和影像学改善是显著的。

颅咽管瘤完全切除是困难的。全切导致神经功能缺损风险增加，而复发风险约为50%。辅助放疗不能降低复发风险。虽然颅咽管瘤患者有较高的生存率（5年为80%-95%），但肿瘤的关键位置使其高度致残，降低了患者的生活质量。事实上，在所有儿童脑肿瘤中，ACP相关生活质量评分最低。该患者展示了不受控制的肿瘤和相关的手术和放疗的常见并发症，包括全垂体功能低下、视力丧失和认知能力改变。但是，在接受贝伐珠单抗和托珠单抗联合治疗时，患者的进展性肿瘤缩小，唯一报告的副作用是疲劳。

目前还没有针对复发性ACP的治疗标准。因此，治疗这种高度致残的肿瘤的决策是个体化的。虽然ACP的主要治疗方法依赖于手术加或不加放疗，但该患者的病例支持使用贝伐珠单抗和托珠单抗联合治疗复发性ACP。这些单抗具有良好的耐受性和有效性，使患者避免了进一步的视力丧失和认知能力下降。它们提供了不损伤下丘脑（下丘脑受损通常是严重并发症的原因）而抑制ACP生长的可能性，特别是囊性部分，它比缓慢生长的实性成分增大更快和破坏性更大。

贝伐珠单抗可抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），贝伐珠单抗也被证明通过中和VEGF来调节免疫系统。贝伐珠单抗对ACP微环境的免疫调节作用可能会提高托珠单抗的疗效，尽管这两种药物在肿瘤病理生理学上的确切关系尚不清楚。未来的研究应探究贝伐珠单抗和托珠单抗联合使用对ACP患者的生活质量、无进展生存期、下一次干预（手术/放疗）的时间和总生存期的影响。

仍有无数的问题有待研究，包括这些化疗的最佳时机，特别是存在其他替代治疗方法情况下，如这些化疗是否可以先于或甚至取代手术和放疗。虽然这些治疗在所有接受这些治疗的ACP患者中耐受性良好，但治疗的最佳持续时间、频率和剂量尚不清楚。还需要考虑的是中断治疗是否会导致肿瘤反弹生长的风险增大。该患者对这种联合靶向治疗的阳性反应的普遍性是有限的，因为他代表的是个例。

总之，对于复发性ACP患者，托珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗是一种选择，可以控制肿瘤生长，延迟甚至避免传统手术或放疗干预的并发症。

参考文献：Webb LM, Okuno SH, Ransom RC, et al. Recurrent adamantinomatous craniopharyngioma stabilized with tocilizumab and bevacizumab: illustrative case. Journal of Neurosurgery: Case Lessons. 2025;9(2): CASE24410. doi:10.3171/CASE24410