Cancer Discovery | 空间转录组结合单细胞测序揭示胃癌中与特定预后结果相关的不同进化轨迹

撰文 | Qi

胃癌（GC）在全球癌症发病率和死亡率中排名第五，尤其在亚洲、中欧/东欧和南美洲的患病率很高，当前临床治疗面临的挑战一方面来源于固有或获得性耐药，还有肿瘤内异质性（ITH）。ITH发生在同一肿瘤的微区域内、原发和转移灶之间以及转移灶之间，包括突变和体细胞拷贝数改变（sCNAs）【1, 2】，最近的研究表明ITH还可以通过表观遗传重编程等非基因组机制产生【3, 4】，这就需要将基于DNA的肿瘤进化轨迹与相应的细胞转录状态相联系，此外，人们对于GC ITH是否以及如何与肿瘤微环境（TME）相互作用也了解甚少。

近日，来自杜克-新加坡国立大学医学院的Patrick Tan团队在Cancer Discovery杂志上发表了一篇题为Spatially Resolved Tumor Ecosystems and Cell States in Gastric Adenocarcinoma Progression and Evolution的文章，整合了来自121名患者的226个GC样本中的2138个空间转录组目标区域（ROIs）和152423个单细胞表达谱，确定了基于RNA分类的肿瘤内亚群都与不同的空间定位TME和免疫谱相关，并描述了GC的两个不同的与特定预后结果相关的进化轨迹，这些发现拓宽了人们对GC ITH空间和分子复杂性的理解，并为未来进一步的研究提供了数据资源。

为了探索GC的空间ITH模式，该团队整合了来自121例GC患者的226个样本中的2138个GeoMx DSP ROIs和152423个scRNA-seq图谱，无监督聚类和UMAP分析均显示G1和G2两个表达不同的亚群。为确定G1和G2 RNA-ITH亚组是否可能与局部TMEs的差异有关，他们对scRNA-swq图谱注释的细胞类型尤其是免疫细胞进行重点分析，发现与G1相比，G2 RNA-ITH区T细胞比例显著降低，且免疫衰竭信号如LAG3、TIGIT等基因的表达、免疫检查点的表达，以及抑制性趋化因子如CXCL16和抑制性细胞因子的表达也明显在G2组中更高，强调空间共定位的肿瘤内亚群具有独特的TME免疫谱，且G2组表现出免疫抑制肿瘤微环境。

最近的研究指出含有染色体不稳定（CIN）的癌症可能通过慢性cGAS-STING通路激活以非自主方式诱导局部免疫抑制。与G1相比，G2组的cGAS-STING途径富集分数显著更高，体细胞拷贝数变异（sCNAs）水平也更高。随后，该团队利用sCNA -seq数据在单细胞水平上评估肿瘤进化轨迹，观察到一种“分支进化”模型，即肿瘤随着时间的推移积累sCNA ，导致各种亚群的逐渐形成，另一种“内部离散进化”模型，即肿瘤在进化早期迅速获得不同的sCNA，每个亚群随后开始各自的进化轨迹。为研究这两种进化轨迹的临床意义，他们将样本中的分支进化和内部离散特征应用于TCGA GC，结果显示内部离散进化的GCs患者的生存结果明显低于分支进化患者。内部离散型GC表现出显著更高的ITH水平，且与缺氧途径和上皮间充质转化（EMT）相关基因显著上调，此外，该型GC TME中有较高比例的内皮细胞（加速肿瘤血管生成）、癌症相关成纤维细胞和TAM1巨噬细胞（与肿瘤转移相关），这些可能解释了该型GC预后较差的原因。

综上，这项研究通过将空间分析与单细胞测序相结合，发现了胃癌中具有独特分子特征、进化轨迹和TME特征的不同空间肿瘤内亚群，不仅加深了人们对GC异质性的理解，还揭示了精准医学的潜在靶点，以及用于预测治疗反应的空间生物标志物的鉴定。

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-0605

制版人：十一

参考文献

1. Coorens TH, Spencer Chapman M, Williams N, Martincorena I, Stratton MR, Nangalia J, Campbell PJ. Reconstructing phylogenetic trees from genome-wide somatic mutations in clonal samples.Nature Protocols2024:1-21.

2. Deshwar AG, Vembu S, Yung CK, Jang GH, Stein L, Morris Q. PhyloWGS: reconstructing subclonal composition and evolution from whole-genome sequencing of tumors.Genome biology2015;16:1-20.

3. Cassidy T, Nichol D, Robertson-Tessi M, Craig M, Anderson AR. The role of memory in non-genetic inheritance and its impact on cancer treatment resistance. PLOSComputational Biology2021;17(8):e1009348.

4. Bell CC, Gilan O. Principles and mechanisms of non-genetic resistance in cancer.British journal of cancer2020;122(4):465-72.

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