Nature Medicine | 石远凯教授团队：KRAS G12C突变非小细胞肺癌研究完整数据发表

非小细胞肺癌（NSCLC）中KRAS基因突变在中国患者中发生率约为8%~12.1%，其中G12C突变最为常见1。目前，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准两款KRAS-G12C抑制剂上市，分别为氟泽雷塞和格索雷塞，这一举措为KRASG12C突变NSCLC的治疗带来了新的突破。然而，为让更多患者受益，还需探索更多同类药物。

2025年1月6日，中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授团队在nature medicine发表题为“Glecirasib in KRASG12C-mutated nonsmall-cell lung cancer: a phase 2b trial”的研究。该研究旨在评估glecirasib在局部晚期或转移性KRASG12C突变NSCLC患者中的疗效和安全性。研究结果表明glecirasib在这些患者群体中表现出良好的临床疗效和可控的安全性2。

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，NSCLC占85%。包括KRAS在内的许多基因的改变都可诱发NSCLC。传统上，KRASG12C突变NSCLC患者的标准疗法主要包括化疗和/或免疫疗法。随着KRAS-G12C蛋白调控口袋的发现，利用KRAS-G12C抑制剂直接靶向KRAS-G12C的设想已成为现实。KRAS-G12C抑制剂结合到KRAS-G12C蛋白后使其处于与鸟苷二磷酸结合的失活状态，其下游的信号通路无法正常激活，从而产生抗肿瘤作用。

FDA已批准sotorasib用于靶向治疗NSCLC。此外，adagrasib亦获FDA批准，不仅可用于治疗NSCLC，还可与西妥昔单抗联合用于治疗结直肠癌。其他药物，如divarasib、LY3537982、glecirasib、garsorasib和IBI351，正在临床试验中进行评估，并报告了良好的临床结果。此外，最近开发的一类新型KRAS-G12C抑制剂，如RMC-6291，可以通过形成“亲环素A（CyPA）：药物：KRAS”三复合物来中断GTP结合的KRAS-G12C与其效应物的结合，随后使RAS致癌信号失活。RMC-6291也正在临床试验中进行评估。

glecirasib（Jacobio）是一种强效、高选择性的靶向与二磷酸鸟苷结合的KRAS-G12C突变的共价口服抑制剂。在1期研究中，glecirasib在治疗携带KRASG12C突变的实体瘤（主要为NSCLC）表现出良好的耐受性和令人印象深刻的初步疗效。在1期研究的基础上，本研究进行了2b期研究，旨在评估glecirasib在局部晚期或转移性KRASG12C突变NSCLC患者中的疗效和安全性。

本研究为一项在中国开展的glecirasib（JAB-21822）治疗KRASG12C突变的晚期实体瘤患者中的1期/2期、开放性、单药研究。研究包括NSCLC患者1期剂量递增、2a期剂量扩展和2b期单臂关键研究。研究主要终点为独立评审委员会（IRC）根据实体肿瘤临床疗效评价标准（RECIST，v.1.1）评估的客观缓解率（ORR）。

2022年9月15日-2023年9月28日期间，研究共纳入119例患者，中位年龄为62岁。截至2024年3月28日数据截止日期，IRC评估的ORR为 47.9%（56/117；95%CI：38.5–57.3%）。任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生率为97.5%（116/119）。3级和4级TRAE的发生率为38.7%（46/119）。5.0%（6/119）的患者因TRAE停止治疗。未出现与治疗相关的死亡。

本研究的局限性在于，这是一项仅针对中国患者的单臂研究。生物标志物的研究结果仅基于小样本量。glecirasib联合PD-1或PD-L1单抗的疗效和安全性值得探讨。这项关于glecirasib的2b期研究已达到主要终点，并且在局部晚期或转移性KRASG12C突变的NSCLC患者中显示出良好的疗效和可管理的安全性。glecirasib耐受性良好，胃肠道AEs发生率低，可能提高患者临床获益。

参考文献：

1. 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会, 中华医学会杂志社肺癌研究协作组. 驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(9):717-740.

2. Shi Y, et al. Glecirasib in KRASG12C-mutated nonsmall-cell lung cancer: a phase 2b trial. Nat Med. 2025 Jan 6.

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