JACS：CO₂•−助力烯烃的双碳官能团化，轻松实现烯烃的羧基-烷基化

导读

近日，美国威斯康星大学麦迪逊分校Zachary K. Wickens与美国默克公司Charles S. Yeung团队开发了一种新型的烯烃的羧基-烷基化反应（carboxy-alkylation）。其中，该反应围绕CO2•−与烯烃的加成反应而设计，然后是自由基极性交叉反应，通过碳阴离子对羰基亲电试剂的进攻实现烷基化反应。作者发现，CO2•−与烯烃加成的速度比与羰基亲电试剂还原的速度快，这种反应性可以通过氢原子转移来制备CO2•−。这种光催化体系可将乙烯基芳烃和羰基化合物转化为各种取代的γ-内酯产物。此外，吲哚也可以进行去芳构化羧基-烷基化反应，获得了与医学相关的富含C(sp3)的杂环骨架。机理研究表明，活性光催化剂是通过预催化剂和DMSO之间的光化学诱导反应原位产生的。文章链接DOI：10.1021/jacs.4c14421

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

最近，烯烃双碳官能团化已成为有机合成中的一种强有力的策略。通过在烯烃的π-键上同时引入两个碳基团，可快速增加分子的复杂性。其中，烯烃的羧基-烷基化反应极具吸引力，因为羧基既是通用的合成中间体，也是一种特权的骨架（Figure 1A）。然而，直到最近，化学家们才开发相关羧基-烷基化反应的例子，主要涉及两个关键的步骤：（1）通过烯烃的自由基加成引入烷基单元；（2）通过自由基极性交叉以及随后碳负离子进攻亲电CO2从而引入羧基。值得注意的是，这种机理决定了特定的区域化学结果，使用所有这些方法都无法获得区域异构体产物。Wickens团队假设，是否可设计一种围绕亲核CO2•−而不是亲电CO2进行烯烃的羧基-烷基化新机理，即通过CO2•−向π-体系进行加成以进行羧基化以及通过自由基极性交叉与随后的碳负离子进攻外部亲电试剂进行烷基化反应（Figure 1B）。利用该策略，可获得相反的区域化学结果，并增加大量极性亲电试剂的范围。同时，通过氢原子转移从甲酸盐中生成CO2•−具有两个明显的优势。首先，使用甲酸盐作为CO2•−前体，通过消除竞争性的二氧化碳捕获途径，提供了用不同的碳亲电试剂（carbogenic electrophiles）拦截碳阴离子机会。其次，甲酸盐活化可以使用还原性敏感的亲电试剂（Figure 1C）。近日，美国威斯康星大学麦迪逊分校Zachary K. Wickens与默克公司Charles S. Yeung团队开发了一种新型的烯烃的羧基-烷基化反应（Figure 1D）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最初的研究中，作者专注于甲酸盐方法中的一个关键化学选择性问题（Scheme 1, top）。成功实现这种三组分偶联需要CO2•−更快地与烯烃发生自由基加成反应，而不是去还原醛。虽然该方法不涉及外部还原剂的使用，但CO2本身是一种强的单电子还原剂可以还原醛。因此，使用烯烃1和醛3进行反应的研究表明，这两个过程以相当的速率发生，因此竞争性醛还原可能对所需的转化产生影响（Scheme 1, middle）。然而，通过一锅法竞争性实验，相对速率发生明显的变化（Scheme 1, bottom）。在这种情况下，形成C−C键的羧基化过程仅发生在醛还原过程中。因此，该化学选择性决定事件与任一过程的速率决定步骤不相联系。CO2•−只能在与烯烃或醛发生不可逆反应时才能确定。同时，该反应的羧基化优于醛还原。总体而言，虽然这两个独立过程的速率相似，但即使在还原敏感性的醛存在的情况下，也会优先发生CO2•−在π-键上的自由基加成。

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接下来，作者对烯烃的羧基-烷基化反应底物的范围进行了扩展（Table 1）。首先，芳基上含有不同电性取代的乙烯基芳烃，均可顺利反应，获得相应的产物6-11，收率为52-62%，dr为1:1-3:1。丙烯酸酯，也是合适的底物，可以57%的收率得到产物12，dr为2:1。吡啶基取代的烯烃，可以64%的收率得到产物13，dr为2:1。含有质子官能团（如二级酰胺）取代的烯烃，也是合适的底物，获得相应的产物14（收率为50%，dr为3:1）和22（收率为79%）。含有敏感性的硼酸酯取代的烯烃，也与体系兼容，可以76%的收率得到产物15，dr为1:1。值得注意的是，当乙烯基芳烃和脂肪族烯烃同时存在时，羧基化仅发生在乙烯基芳烃上，如16。其次，对于其他的碳阴离子（如酮），也可以71%的收率得到产物17。此外，α-季醛（新戊醛），也是合适的底物，可以55%的收率得到产物18，dr为4:1。环酮和无环酮，也能够顺利进行反应，获得相应的产物19-21，收率为28-70%。除了醛和酮之外，通过将反应置于CO2气氛下，可以简单地利用CO2作为亲电试剂，如22。令人兴奋的是，带有侧基酮（23）的底物可以很容易地转化为高度取代的环丁烷产物（24），而使用替代方法很难获得这种产物。

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紧接着，作者对吲哚的羧基-烷基化反应底物的范围进行了扩展（Table 2）。研究结果表明，一系列N-Ac取代的吲哚底物，均以较高的收率以及高度的化学选择性获得相应的产物25-30。同时，该策略还适用于分子内的转化，可以优异的收率获得相应的四或五元螺环产物31-33。

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随后，作者对反应的机理进行了研究（Scheme 2）。通过4DPAPN参与转化用于原位活化催化剂的研究表明，产物的形成需要光催化剂转化为新的发色团，即4DPA-Me-BN（Scheme 2A）。使用4DPA-Me-BN作为活性的催化剂进行反应的研究表明，4DPA-Me-BN作为光催化剂消除了明显的诱导期，并概括了标准条件下的结果（Scheme 2B）。CV实验表明，与预催化剂4DPAPN相比，4DPA-Me-BN具有更负的基态还原电位。基于上述的讨论，作者提出了一种合理的形成活性催化剂的过程，即4DPA-Me-BN可能是通过4DPAPN的持久自由基阴离子和瞬态甲基自由基之间的自由基-自由基偶联形成的，然后通过氰化物消除而生成（Scheme 2C）。同时，DMSO是甲基自由基的来源。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

美国威斯康星大学麦迪逊分校Zachary K. Wickens与美国默克公司Charles S. Yeung团队开发了一种烯烃的羧基-烷基化反应，涉及一种新型的自由基极性交叉策略，并且该策略围绕亲核CO2•−与而不是亲电CO2而进行设计。虽然CO2•−可以还原羰基亲电试剂，但该策略通过CO2•−与π-键的加成避免了上述过程的发生。通过甲酸盐的氢原子转移，在没有其他强还原剂和CO2亲电试剂的情况下也能够生成CO2•−。机理研究表明，dye added充当预催化剂，通过DMSO衍生的甲基自由基的进攻而被活化。本文概述了一个全新机理的方法，实现了烯烃羧基烷基化，是所有现有的技术重要补充，也为设计各种羧基功能化反应提供了蓝图。

文献详情：

Alkene Carboxy-Alkylation via CO2•−.

Y Dang, Jimin Han, Alyah F. Chmiel, Sara N. Alektiar, Myriam Mikhael, Ilia A. Guzei, Charles S. Yeung,* Zachary K. Wickens*.

J. Am. Chem. Soc.2024

https://doi.org/10.1021/jacs.4c14421

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