《Cell》超急性排斥工程溶瘤病毒介入治疗难治性癌症，未来可期

【导读】近来，溶瘤病毒（OV）疗法在治疗恶性肿瘤方面大有可为。然而，在临床实践中，静脉注射的安全性和固有免疫力的缺乏是两个重要的限制因素。在这项研究中，团队成功开发了一种带有猪α1,3GT基因的重组新城疫病毒（NDV-GT），它能引发超急性排斥反应。

2025年1月17日，广西医科大学赵永祥教授团队和广西中医药大学第一附属医院石玮教授团队在期刊《Cell》上发表了题为“Hyperacute rejection-engineered oncolytic virus for interventional clinical trial in refractory cancer patients”的研究论文。在团队创新的CRISPR介导的原发性肝细胞癌猴子体内，静脉注射NDV-GT显示出了消灭肿瘤细胞的卓越能力。治疗20多名复发/难治性转移性癌症患者的介入性临床试验显示，疾病控制率（90.00%）高，反应持久，无严重不良事件和临床功能性中和抗体，证明了NDV-GT用于免疫血液疗法的可行性。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01423-5

新城疫病毒与癌症

01

肿瘤溶解病毒（OV），如腺病毒、新城疫病毒（NDV）、副病毒和重组病毒，是一种很有前景的抗肿瘤方法，目前正在临床前实验和临床试验中进行研究。它们在激活免疫反应方面的潜力已得到充分验证，并被系统地用于提高抗肿瘤效果。

在此背景下，团队成功开发了携带α1,3GT基因的重组 NDV（NDV-GT），通过诱导超急性排斥反应，有效抑制原发性肝细胞癌（HCC）并延长了猴的生存期。作为一种RNA病毒，NDV-GT表现出较低的抗病毒免疫能力，可通过静脉注射激活系统性免疫反应，促进晚期癌症的转移性肿瘤抑制。NDV-GT能更有效地克服目前OV的局限性，如有限的瘤内递送、低溶瘤率，以及短暂和微弱的免疫反应。

转基因NDV-GT已在晚期HCC、卵巢癌、直肠癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、黑色素瘤和宫颈癌患者中显示出显著的临床疗效。团队的研究表明，NDV-GT可作为一种抗肿瘤药物用于晚期癌症患者，具有重大的临床转化潜力。

图形摘要

应用NDV-GT治疗23名难治性癌症（肝癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、食管癌、直肠癌和乳腺癌）和黑色素瘤患者

02

大多数患者的疾病控制率（DCR）为90.00%（DCR%= (CR (1例) + PR (6例) + SD (11例))/(CR (1例) + PR (6例) + SD (11例) + PD (2例) ×100%=（18例/20例）×100%=90.00%），且无明显毒性。

NDV-GT能有效抑制多种晚期癌症患者的肿瘤进展，且无严重毒性。

以HCC为例，在接受NDV-GT治疗1.5个月后，这些结节缩小甚至消失。NDV-GT治疗显著降低了甲胎蛋白水平，表明肿瘤进展受到抑制。NDV-GT能增强适应性免疫，重新激活免疫记忆系统，缓解免疫抑制或免疫逃逸，触发天然抗肿瘤免疫，并发挥体液和细胞免疫治疗作用。治疗还促进了抗肿瘤细胞因子的分泌和免疫逃逸，而不会诱发细胞因子释放综合征（CRS）。此外，NDV-GT除了会轻微增加炎症反应外，不会影响血液指数或肾功能，因此表明了它的生物安全性。治疗后患者血液中抗NDV中和抗体的滴度略高于治疗前，但仍在正常对照值范围内。细胞因子阵列分析进一步证实了细胞因子的活化，并发现活化的细胞因子参与了JAK-STAT信号通路的正向调节，该通路调节病毒蛋白与细胞因子/细胞因子受体之间的相互作用。基于总体反应（OR）差异的生存分析表明，NDV-GT可有效治疗HCC患者，这些患者可迅速达到PR并在10个月内保持稳定。

一名肺转移的难治性HCC患者（P1）接受NDV-GT治疗的临床结果。

对患者的卵巢癌组织进行的治疗后分析显示，NDV-GT和αGal表达大量增殖。这种表达引起了超急性排斥反应，进而促进了血栓形成。T淋巴细胞在肿瘤组织中明显浸润，导致明显的级联扩增溶瘤反应，促使卵巢肿瘤成功缩小甚至消失。此外，根据imRECIST评估，P2在12个月的持续时间内显示出快速PR，总生存期（OS）达17个月。

NDV-GT治疗一名难治性卵巢癌转移患者（P2）的临床疗效。

总结

03

1. 研究团队设计了重组NDV-GT，保留NDV的肿瘤选择性复制和溶瘤特性，同时编码猪αGal抗原，可增强肿瘤溶解、激发免疫反应等，抑制Akt-IKK-NF-κB通路介导细胞凋亡，使肝脏肿瘤显著消退。

2. 临床研究证明了静脉注射NDV-GT的安全性，未出现明显副作用等，但需采取生物安全措施防止环境传播。猴子和人类的肿瘤消退机制一致，中和抗体和血清转换在溶瘤病毒疗法中的作用不明确，支持长期、重复给药NDV-GT。

3. 研究利用反向基因技术开发了这种OV靶向治疗策略，具有简化生产流程、降低成本、提高安全性和有效性等优势，成功实现了从实验室到临床的转化。

4. 随着临床试验的进展，团队将不断完善试验设计，扩大应用范围至多种实体瘤，目前正申请针对不同恶性肿瘤的II-III期临床试验，以进一步评估疗效和安全性，探索生物标志物和联合疗法，推进个性化治疗策略。

参考资料：

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