全球协作成果：697个基因关联揭示抑郁症发病机制，助力药物研发

【导读】团队对来自29个国家、不同血统和混血的688,808名重度抑郁症（MD）患者和4,364,225名对照者进行了全基因组关联研究（GWAS）荟萃分析，在635个基因位点上发现了697个关联，其中293个是新的关联。

2025年1月14日，精神病基因组学联盟 （Psychiatric Genomics Consortium） 的重度抑郁症工作组在期刊《Cell》上合作发表了题为“Trans-ancestry genome-wide study of depression identifies 697 associations implicating cell types and pharmacotherapies”的研究论文。团队发现了308个高置信度基因关联以及突触后密度和受体集群的富集。在小鼠和人类的单细胞分析中，兴奋性神经元、抑制性神经元和中棘神经元都与杏仁核神经元有关。这些关联富含抗抑郁靶点，提供了潜在的再利用机会。利用欧洲人或多血统数据训练的多基因评分，团队可预测所有血统的多发性抑郁症状态，最高可解释欧洲人多发性抑郁症变异的5.8%。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01415-6#sec-7

关于重度抑郁症

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重度抑郁症（MD）是导致全球残疾的主要原因之一，全球约有15%的人在一生中会患上该病。重度抑郁症的发病高峰年龄在成年早期，通常反复发作或长期存在，尽管接受了药物和心理治疗，但仍会持续致残。自2013年以来，全基因组关联研究（GWASs）对MD的多基因性质、遗传风险因素和潜在机制提供了重要的见解。迄今为止最大规模的研究报告了243个独立的MD风险位点，这些位点来自对百万退伍军人计划（MVP）、23andMe、英国生物库、FinnGen和iPSYCH的荟萃分析，包括371K个病例。

在这项研究中，团队报告了精神疾病基因组学联盟（PGC）主要抑郁障碍工作组迄今为止对MD进行的最大规模GWAS元分析（目前所有精神疾病中最大规模的GWAS研究）的结果。这些结果大大扩展了之前的GWAS发现，将基因、细胞类型和组织与MD的病因学联系起来，并证明了不同血统群体的样本外预测。

图形摘要

药物靶点富集分析

02

团队发现抗抑郁药（ATC类别N06A）的基因靶标在关联研究结果中得到了显著的富集。其他明显富集的药物类别包括抗精神病药物（N05A），其中包括一些具有抗抑郁作用的药物。

特定药物的基因靶点也在与MD的遗传关联中得到了富集，尽管分析并未推断出这些药物的作用是否更有可能与遗传风险的作用一致或相反。已确定的药物提供了可能的再利用机会，其中包括几种抗癌疗法和普瑞巴林（用于治疗疼痛和焦虑）以及莫达非尼（用于治疗嗜睡症引起的白天嗜睡）。

重大药物靶点富集

总结

03

1. 这项研究是迄今为止规模最大、最具包容性的多发性硬化症（MD）GWAS，在635个独立遗传位点上发现697个独立SNP关联，证明神经元分化和受体集群与MD病因有关。

2. 在欧洲血统中发现286个高置信度基因关联，15个基因（如CYP7B1）通过多种方法获趋同证据。不同基因优先排序方法结果大体不同，可能因对基因边界内外变异敏感度不同。

3. 常规基因关联和染色质相互作用图谱方法的结果表明DRD2参与MD研究，抑制DRD2可抑制小鼠神经炎症，支持遗传变异与MD间潜在可检验机制。

4. 研究结果证实并扩展了兴奋性和抑制性神经元中表达信号的丰富性，为杏仁核和海马兴奋性神经元（包括颗粒细胞和中棘神经元）的参与提供证据，颗粒细胞中表达信号丰富性尤其令人感兴趣。

5. 研究包括大量非欧洲血统数据，采用联合分析方法未排除混合血统或参考集中无代表血统个体，额外祖先多样性参与者帮助发现100个新遗传关联，并展示不同祖先群体重要遗传风险预测。

6. 使用PGS，欧洲血统病例对照研究中可解释的MD变异比例从3.2%增长到5.8%，在不同非欧洲血统和混血血统中MD预测也很重要，本研究首次证明MD PGS对多个不同祖先的有限可转移性，强调全球不同人群中开展GWAS研究的重要性。

7. 抑郁症全基因组关联信号显示出抗抑郁药物靶点富集，表明其有助于揭示其他有效治疗靶点和更有效干预措施，普瑞巴林和莫达非尼有稀少非随机证据支持其对抑郁症和相关疾病的疗效，研究结果证明GWAS是确定治疗相关药物靶点和治疗方法的有效手段。

参考资料：

1.Polderman, T.J.C. ∙ Benyamin, B. ∙ de Leeuw, C.A. ...

Meta-analysis of the heritability of human traits based on fifty years of twin studies

Nat. Genet. 2015; 47:702-709

2.Howard, D.M. ∙ Adams, M.J. ∙ Clarke, T.-K. ...

Genome-wide meta-analysis of depression identifies 102 independent variants and highlights the importance of the prefrontal brain regions

Nat. Neurosci. 2019; 22:343-352

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