Adv Sci︱孙宇团队揭示GJB2缺陷相关耳聋基因治疗新策略

GJB2基因突变是导致常染色体隐性遗传性耳聋的最常见原因。尽管其发病率较高，但GJB2相关性耳聋的致病机制尚未完全阐明，目前尚无治愈方法。GJB2基因编码的connexin 26 （Cx26） 主要在哺乳动物耳蜗的支持细胞 （SCs） 和成纤维细胞中表达，Cx26形成细胞间缝隙连接，对细胞间通信至关重要。基因治疗被认为是根治遗传性疾病最有希望的策略之一，多种毛细胞耳聋基因突变如OTOF、TMC1等已取得良好的基因治疗效果，然而对GJB2基因突变相关耳聋的治疗效果不佳，可能原因包括病毒载体的异位表达、宿主免疫应答及GJB2表达时空特性等。因此，探索GJB2基因治疗受限的潜在原因及应对策略是突破GJB2基因治疗困难的关键所在。

近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院孙宇团队在Advanced Science杂志发表了题为Viral-Mediated Connexin 26 Expression Combined with Dexamethasone Rescues Hearing in a Conditional Gjb2 Null Mice Model的研究成果。该研究确定了AAV2.7m8血清型与gfaABC1D启动子联合可靶向感染内耳支持细胞，发现Gjb2基因替代疗法会导致野生型小鼠感觉毛细胞（HCs）缺陷、过度炎症反应和听力损失，而地塞米松（DEX）可抑制巨噬细胞募集，对HC损伤有保护作用。新型AAV载体与DEX的联合应用在GJB2基因敲除小鼠模型中显示出协同效应，增强了基因治疗效果。这项研究成功开发了一种结合基因治疗和免疫调节的策略，用于治疗与GJB2基因突变相关的遗传性耳聋，强调了在基因治疗中考虑免疫反应的重要性，为治疗GJB2缺陷相关的遗传性耳聋提供了新的思路。

本研究首先联合应用内耳高感染效率的血清型AAV2.7m8与SC源性高活性的启动子gfaABC1D，增强了AAV载体在内耳支持细胞中的特异性表达。其次，研究人员发现该载体过表达Gjb2可导致野生型小鼠显著的听力损失、外毛细胞 （OHCs） 死亡及CD45+免疫细胞的活化，提示免疫反应可能是导致OHCs死亡和听力损失的关键原因之一。进一步在Gjb2敲除小鼠模型体内实验研究发现，AAV2.7m8-Gjb2与DEX联合使用显著改善了敲除小鼠听力，降低了OHCs的损失，且减少了CD45+巨噬细胞的数量和活化程度。

华中科技大学同济医学院附属协和医院孙宇教授、孔维佳教授为论文通讯作者，博士研究生王晓晖、张莉博士为本文共同第一作者。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406510

制版人：十一

参考文献

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