上海
撰文 | Qi
高级别浆液性卵巢癌 （High-Grade Serous Ovarian Cancer, HGSOC） 是一种高度侵袭性的妇科癌症，每年在全球造成超过20万人死亡，早期症状的缺失往往导致在癌症已经发展到晚期 （AJCC III期和IV期） 才被诊断出来，晚期癌患者的5年总生存率低于30%。标准治疗包括手术和化疗，但超过80%的III期或IV期患者在初始治疗后复发，进一步强调了早期发现和阻断的必要性。
近日，来自哈佛大学医学院的Sandro Santagata团队在Cancer Discovery杂志上发表了一篇题为Multimodal Spatial Profiling Reveals Immune Suppression and Microenvironment Remodeling in Fallopian Tube Precursors to High-Grade Serous Ovarian Carcinoma的文章，他们通过多路成像和空间转录组学技术分析处于HGSOC不同发展阶段的人体组织样本，确定了可用于早期阻断HGSOC的潜在生物标志物和治疗靶点，阐明了从癌前到癌症发生的分子转变。
为了解HGSOC不同发展阶段的变化，该团队使用空间转录组学数据分析了疾病不同阶段上皮内的差异基因表达模式，GSEA结果显示HGSOC早期上皮中IFN途径和细胞周期调节途径显著激活，随疾病进展，IFN反应、TGF-β信号、上皮-间质转化 （EMT） 、TNF-α和血管生成途径相关基因进一步富集。随后，他们使用CyCIF （一种可在单细胞水平上定量蛋白质标记物表达的多路成像技术） 可视化HGSOC前体中IFN通路的活性，成像结果显示在不同阶段，表达IFN通路的标志物 （如p-TBK1、p-STATs和HLA-A/E） 的上皮细胞数量呈逐步增加趋势。
经典MHC- I类分子的缺失是癌症中一种公认的免疫逃避机制，而在包括宫颈癌和卵巢癌在内的多种癌症中，HLA-E （MHC-I分子） 的过表达却会使肿瘤细胞逃避NK细胞的监视。为研究HLA-E表达与转录程序之间的关系，他们基于HLA- E蛋白的表达将样本分为HLA-E阳性或阴性组，在早期病变中HLA-E阳性区域显示与细胞形态和迁移、IFN通路、凝血和补体通路相关基因表达丰富。IFN通路在早期HGSOC中上调提示cGAS-STING信号通路的激活，而该通路的激活在肿瘤微环境内免疫细胞的空间组织和功能中起关键作用，于是该团队使用CyCIF数据量化HGSOC不同阶段涉及的主要免疫细胞类型，发现随疾病进展，巨噬细胞来源的抗原呈递细胞 （APCs） 以及CD4+T细胞浸润增加，尽管看似存在APCs和CD4+ T细胞的相互作用，但大量调节性T细胞 （CD4+ FoxP3+ Tregs） 意味着免疫抑制微环境的存在。此外，该团队还观察到早期组织中CD8+T细胞数量相对于正常组织来说明显增多，但在疾病后程却逐渐下降，与间质相比，上皮细胞的下降幅度更大。他们使用Ki67、PD1、GMZB、TIM3和LAG3等标记来评估它们的功能状态，发现CD8+T细胞总数在减少的同时，耗竭T细胞的比例提高，提示HGSOC进展过程中的T细胞功能障碍。
综上，这项工作除了利用多路成像和空间转录组学技术研究了从HGSOC癌前病变到浸润性癌的免疫景观和分子转变外，还提供了一个可访问的大规模公共资源，将上述数据整合到cBioPortal中，有助于未来进一步探究驱动HGSOC癌症进展的其他机制以及开发相应的预防、诊断和治疗策略。
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1366
制版人：十一
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