首次揭示“RNA剪刀”切割全过程，西湖大学最新成果登上《自然》

IT之家 1 月 17 日消息，当你读到这行字时，体内各色各样的细胞正在兢兢业业地工作着：视网膜细胞将捕捉到的光线转为神经信号，大脑细胞接收信号后进行处理与理解，肌肉细胞让眼球转动、手部操作手机等动作成为可能，心脏细胞、红细胞等则负责保持你的营养与氧气供给……

为什么细胞们能够各司其职，不会发生混乱或者“越权”？这一切都得益于一类“指挥官”：非编码小 RNA，简称小 RNA。它包括 miRNA、siRNA、piRNA。前两种小 RNA 相关的科学发现已摘得了诺贝尔奖，申恩志团队的最新成果，则与人类最晚发现、相较最为陌生的第三种 piRNA 有关。

北京时间今日凌晨，西湖大学生命科学学院、西湖实验室申恩志团队联合吴建平团队成功揭示了小鼠体内 PIWI 蛋白（MILI 蛋白）与 piRNA 协作切割目标 RNA（核糖核酸）的全过程。相关研究成果已于北京时间 1 月 15 日 24 时在线发表于《自然》。

▲piRNA 结合靶向 RNA 分子的动态变化过程

人类于 2006 年发现了 piRNA；然而直到 9 年后，申恩志开始博后工作时，这类小 RNA 身上依然充满着未解之谜。

piRNA 在动物生殖细胞（精子与卵子）发育和生成过程中发挥重要作用。它像个保家卫国的“战士”——piRNA 的重要功用之一，是充当“RNA 之剪”，专门在“有害”的 RNA 上来“一刀”，让它无法再发挥功用。要了解这把“剪刀”，涉及到两个新角色：转座子和 PIWI 蛋白。

在人类基因组测序完成后，人们惊讶地发现，序列中参与到编码蛋白的 DNA 仅占 2%，其余区域都不参与编码。更惊奇的是，其中有一类特殊的 DNA 序列，具有在基因组内自主复制和移动的能力，可能“跳”到同一个染色体的不同位置，也可能“跳”到不同的染色体上。这种会“跳跃”的序列，即转座子，它在 DNA 中的占比达到了 50%。

具体来讲，有两种转座子。一种是“剪切-黏贴”的 DNA 转座子 —— 从原有位置直接剪切下来插入到新的位置。另一种是“复制-黏贴”的逆转录转座子 —— 原有位置的转座子 DNA 转录为 RNA，再逆转录成新拷贝的 DNA 插入到基因组的新位置 —— 这种转座子更为常见，在整个基因组中占到了 40% 以上。

总之，转座子在混沌的基因池里不断地游荡，带着属于自己的一段序列跳跃定居。这种随意的“跳跃”与插入，会给基因组造成不稳定、导致疾病，因而转座子一度被称作“垃圾基因”。尽管科学家们已发现，这些由转座子产生的新突变，从更长的时间轴来看，对物种进化可能是有积极意义的，但这不改变大面上它依然是有害的。

piRNA 的刀锋，正瞄准逆转录转座子的 RNA。这类转座子需要历经“DNA-RNA-DNA”的过程才能在新位置定居，而 piRNA 能在它尚处于 RNA 阶段时候，就识别出对方，“砍”断 RNA，使得后续的转录和插入化为泡影；换句话说，piRNA 就像个保家卫国的“卫士”，也像一种免疫系统，能够精准识别有害的转座子，将对方“灭活”，从而保卫生殖细胞。

不过，仅仅是 piRNA，是无法完成这场战斗的。事实上，所有非编码小 RNA 都需要一位“帮手”与之结合，来完成工作。对于 piRNA 而言，它，就是隶属 Argonaute 蛋白的 PIWI 蛋白。

piRNA 与 PIWI 蛋白结合后，成为一个复合物，会与特定的 RNA 结合，发生“剪刀”式的切割。PIWI 蛋白就是那把具体的剪刀，可以根据 piRNA 的“指示”，在特定的 RNA（即我们所称的靶标 RNA）的中间来一刀。

IT之家附论文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08438-1