中科院李亚平团队：注射用超分子水凝胶为三阴性乳腺癌带来新希望

【导读】癌症免疫疗法的疗效依赖于足够数量的功能性免疫细胞。三阴性乳腺癌缺乏足够的免疫细胞浸润，因此，需要辅助治疗来增强抗肿瘤免疫力。然而，由于担心诱发全身免疫毒性，疗效的改善并不令人满意。在这项研究中，团队创建了一种由多肽-药物双亲化合物形成的阿贝西利负载超分子多肽水凝胶，用于三阴性乳腺癌的新辅助免疫疗法。

2025年1月15日，中国科学院上海药物研究所李亚平团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Injectable supramolecular hydrogel co-loading abemaciclib/NLG919 for neoadjuvant immunotherapy of triple-negative breast cancer”的研究论文。研究结果表明， 新辅助免疫疗法可减少肿瘤复发和肺转移，延长动物生存期。这种水凝胶为三阴性乳腺癌的新辅助免疫疗法提供了一个潜在的平台，与游离阿贝西利单抗相比，它的毒性更低。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-55904-z

超分子肽水凝胶与三阴性乳腺癌

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超分子肽水凝胶是一种新兴的可注射水凝胶类型，在这种水凝胶中，由肽-药物/脂质共轭物自组装而成的纳米纤维纠缠在一起，形成一个大尺度网络。这种单组分水凝胶具有很高的载药能力，能线性、持续地释放药物，这与凝胶化行为直接相关。这种水凝胶还可作为额外的亲水和疏水小分子、生物大分子（如抗体）和纳米颗粒的储存库。

TNBC是免疫原性最强的乳腺癌亚型，主要由于CTL的浸润活跃度有限，对免疫疗法的反应并不理想，因此，团队在这项研究中报告了一种可注射的Abe负载肽-1-环己基-2-（5H-咪唑并[5,1-a]异吲哚-5-基）乙醇（NLG919）纳米纤维（Abe-NF(g)）超分子水凝胶，用于TNBC的新辅助免疫疗法。在肿瘤部位局部注射后，Abe-NF(g)仍是药物储库，可持续释放Abe和NLG919。Abe-NF(g)中的两种药物具有协同作用，可改善CD8 T细胞的浸润和活性，从而实现TNBC的有效免疫治疗。

可注射水凝胶作为新辅助免疫疗法的设计和作用机制示意图。

体内抗肿瘤疗效

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在水凝胶植入小鼠肺部4周后，团队对肺部转移进行了额外的实验。除了分析转移部位的数量外，对肺部的组织学分析表明，Abe-NF(g)减少了92%的肺转移，这体现在Abe-NF(g)处理过的小鼠肺部生物光信号减少，以及肺部组织学切片中没有明显的微转移部位。这些结果表明，使用Abe-NF(g)的新辅助免疫疗法可保护小鼠避免远处肿瘤转移，这可能是通过建立抗肿瘤免疫记忆实现的。与两种单一疗法相比，联合局部使用Abe和NLG919更为有益。

4T1-luc肿瘤的复发和肺转移。

总结

03

1. 现有全身化疗常诱发骨髓抑制和激活免疫抑制通路，而研究展示了一种药物储存策略，即注射用Abe负载肽-NLG919纳米纤维超分子水凝胶（Abe-NF(g)），可同时激发抗肿瘤免疫力和抑制治疗诱导的IDO-1。

2. 15mM浓度的水凝胶至关重要，可实现7天线性和可持续药物释放，且能通过细针。其在中性pH下瞬间形成水凝胶，通过针头后2分钟内恢复。

3. 注射后Abe可从水凝胶中持续局部释放，在肿瘤而非主要器官和血液中保持高药物暴露，能显著改善直流电成熟和巨噬细胞M1偏好极化，且通过设计Abe储藏库降低了肝脏毒性和免疫毒性。

4. 瘤内IDO-1表达在长期暴露于Abe后上调，IDO-1可将Trp转化为免疫抑制代谢产物Kyn激活TReg。NLG-HKD设计使原药分子自组装成纳米纤维再形成大尺度水凝胶，NLG919主要保留在肿瘤内，几乎不进入血液循环，显著抑制IDO-1活性，降低瘤内Kyn水平。

5. Abe-NF(g)成功提高瘤内活性CTL密度，建立抗肿瘤免疫记忆，延缓肿瘤术后再生和转移，延长患者生存期。

6. 随着成像引导疗法发展，局部新辅助免疫疗法有望应用于TNBC及其他类型癌症，该策略可推广至不适合手术切除的肿瘤。

参考资料：

1.Bianchini, G., De Angelis, C., Licata, L. & Gianni, L. Treatment landscape of triple-negative breast cancer — expanded options, evolving needs. Nat. Rev. Clin. Oncol. 19, 91–113 (2022).

2.Nanda, R. et al. Pembrolizumab in patients with advanced triple-negative breast cancer: phase Ib KEYNOTE-012 study. J. Clin. Oncol. 34, 2460–2467 (2016).

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