清除近40%衰老细胞？直接串联衰老指标，新药mGL392究竟多强？

清除衰老细胞一直是抗衰界的一个老大难问题，前有清除衰老细胞疗法（Senolytic）之父Kirkland教授开发D+Q疗法横扫衰老细胞界，再到后来那维托克（ABT263）独领风骚，Senolytic疗法可谓是风光无两。

虽表现出巨大潜力，但这些治疗手段都存在一些小问题：副作用。就拿ABT263来说，依然存在口服生物利用度低和潜在的血小板毒性的问题，是让人捏把冷汗……那么，如何才能打造出一款既高效又安全，还能精准清除衰老细胞的技术？

为了突破这个难题，来自英国邓迪大学的科学家们另辟蹊径，深挖衰老细胞的特定标志物，通过特定标志物的结合结构域来设计新型的Senolytic平台，从而实现对衰老细胞的精准定位与精准清除[1]。这次，他们挑上的是衰老指标里的老经典：脂褐素。

作为一种细胞内的自荧光色素，脂褐素主要由氧化后的蛋白质和脂质构成，还混合了点碳水化合物与具有氧化还原活性的金属元素（如铁、钙等）[2]。

它常常存在于非分裂细胞（例如神经元、骨骼肌细胞和心肌细胞等）的溶酶体中且难以被降解。随着年龄的增加，越积越多的脂褐素，成了细胞衰老的标志性存在。

图注：脂褐素沉积造成的老年斑

脂褐素的积累，不单是占地方，而且还会搞砸溶酶体的正常工作，影响细胞清除代谢废物的能力，越积越多的活性氧和受损蛋白质反过来还会进一步影响其他细胞器，整个细胞就因此陷入一个恶性循环的死胡同，越来越老。

不过，细胞衰老指标茫茫多，那为何脂褐素能脱颖而出、成为本次研究的靶点呢？因为，除了普遍积累外，它还有两大独门秘技：

1. 自发荧光特性（方便观测）

2. 安全性（正常细胞中含量较低，靶向脂褐素可以减少对正常细胞的损伤）。

因此，基于脂褐素的种种特性以及目前衰老细胞清除药物的难点，这次的新药物系统——mGL392，可谓是亮点满满！通过脂褐素结合域（LBD）与抗衰老药物结合，实现对衰老细胞的“精准打击”。

这个听起来高大上的mGL392又是怎么炼成的呢？得先从它底层的三部分架构说起：脂褐素结合域（LBD）、连接链（linker）和抗衰老药物（一般为Senolytic 药物），“三剑合一”，就成了我们的一朵小红花（bushi）——GL392。

图注：mGL392的诞生

其中，LBD负责与衰老细胞中的脂褐素结合，连接链则通过酯键串联LBD和抗衰老药物。为了看看这组合是不是真的有两把刷子，抗衰老药物这一部分研究人员挑选了最经典的衰老细胞“杀器”达沙替尼。最后一步，把这整个组合打包进纳米胶束微粒中，mGL392成功诞生！

图注：通过先进的电子显微镜技术，验证了GL392被成功地被包裹在微粒中

不过，把药物包裹成微粒、形成复合物，根本不算什么技术创新，其作为一种新型给药方式，得在稳定性和理化特性有所提升才有意义。于是，科学家们又对其进行了一系列的质检操作。

首先，经检验，mGL392 的粒径大小均一，可以更有效的将药物输送到细胞；

其次，在稳定性测试环节，mGL392在酸性pH（4.5）条件下迅速降解，而在37℃中性pH条件下稳定保持180h，表明其在细胞内酸性环境中会释放药物，而在血液循环中保持稳定，从而避免被免疫系统“抓包”。

图注：mGL392相关质检指标

能稳定撑到进入人体还只是基础，能更好地发挥打击衰老细胞的效果才是关键，那mGL392是否能如它设计的那样，精准找到药物的特异性靶点脂褐素呢？

对此，科学家们收集并裂解经mGL392处理的细胞后，追踪其释放情况，结果显示，达沙替尼仅在衰老细胞中被检测到，且随着时间的推移逐渐积累，说明mGL392有效地靶向了衰老细胞。

图注：mGL392在被不同细胞中的释放情况

研究人员在诱导人支气管上皮细胞衰老后，再用mGL392处理，结果发现，在给药后的衰老细胞里头，mGL392能把脂褐素的自荧光信号处理地干干净净，而正常年轻细胞不受影响。

图注：消失的荧光信号

图注：mGL392能特异性结合脂褐素

更具靶向性，也就意味着mGL392的安全性更强！

再好用的药物用多了也会产生毒性，但用不同浓度的mGL392和游离达沙替尼处理正常细胞就会发现，mGL392至少要达到同体积达沙替尼浓度的2-8倍，才会导致半数非衰老细胞死亡，意味着mGL392对正常细胞的伤害更小，治疗窗口更大，潜在毒性更小。

图注：mGL392的选择指数（SI）更大

总的来说，mGL392不仅物理化学性质均一稳定，而且还能精准锁定衰老细胞中的脂褐素，用出色的实验成果证明了自己的安全性基础。

当然，药物药物，再安全，药效也才是硬道理。既然已经确认mGL392可以在体内发挥作用，那么它的清除效率到底如何？别急，科学家们在人为诱导体外细胞进入衰老状态后，精心设计了一系列实验来一探究竟：

mGL392更具高效性

mGL392能显著减少约40%的衰老细胞，而且相比传统的D+Q组合，mGL392对正常支气管上皮细胞的影响较小，没有显著增加“无辜伤亡”。

图注：mGL392能选择性诱导衰老细胞凋亡

mGL392更具普适性

不止上皮细胞，科学家们接着在广泛存在于人体组织中的成纤维细胞中使用了mGL392。同上，mGL392在这些衰老细胞中又是减员又是促凋亡，同样不会“误伤友军”，作为新型senolytic药物载体的潜力，那是妥妥的没问题！

图注：mGL392在多种细胞系中依然神采依旧！

接下来对于更真实情况的三维类器官肺部模型，mGL392依然能在清除了近35%衰老细胞的同时，做到对正常细胞的保护

图注：在3D肺类器官中依然表现出色的Senolytic效果

对于抗A的小补充

在上述打击衰老细胞的探究中取得了相当亮眼的成绩，研究者搓着手准备在更大、更复杂的领域中试试这款崭新的mGL392——通过靶向衰老细胞，助力抗A。

科学家们通过给黑色素瘤模型的鼠鼠静脉注射mGL392发现，mGL392不仅能清除肿瘤里的衰老细胞数量，而且在清除衰老细胞的同时，还能给帕博西尼（抗A药）产生协同增效的抑A作用，肿瘤体积缩水近4倍之多

图注：mGL392的抗A功效

综上，相比其他Senolytic，mGL392巧妙地利用脂褐素结合域、连接链和纳米胶束等模块，将衰老细胞清除药物与衰老特征指标完美融合，从而得到具有更高选择性、更安全、更高递送效率、更佳的治疗窗口、更普适性的衰老细胞清除药物。

但mGL392的潜力远不止此，作为一种结构设计，mGL392在未来或许还能链接不同的衰老指标和不同的抗衰成分，通过为更多的内外“模块”“连连看”，mGL392所代表的药物递送体系定能发挥更大的作用和价值。

当然，派派也超期待mGL392能早日通过临床试验大关，为广大抗衰人们，带来新的抗衰选择。（来一针就少40%衰老细胞，我要天天打！bushi）

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