什么是吉兰-巴雷综合征？

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前言

2025年1月7日，FDA 发布公告，要求辉瑞和GSK对其已被批准上市的RSV疫苗的标签进行修改，添加有关吉兰-巴雷综合征 （Guillain-Barré syndrome，GBS） 风险的新警告。早在2024年6月时，美国CDC的美国免疫接种咨询委员会（ACIP）针对成人RSV疫苗的接种建议进行了投票 ，基于GBS的风险与较低的获益，不建议对50-59岁高风险人群接种RSV疫苗。那么，吉兰-巴雷综合征到底是怎样的一种疾病？这种疾病对疫苗的接种到底有怎样的影响呢？

GBS是一种罕见且可能危及生命的免疫介导性多发性神经根病变。该综合征以发现者George Guillain和Jean-Baptiste Barré的名字命名。GBS是一种典型的感染后疾病，由细菌或病毒感染引发，例如空肠弯曲菌或寨卡病毒感染。GBS通常表现为感觉异常、疼痛或四肢无力，在几天内迅速发展。大约20%的患者可能会出现四肢瘫痪和呼吸衰竭，需要机械通气。GBS也可能影响颅神经，导致面瘫、眼肌麻痹或延髓无力。

GBS的流行病学

GBS是全球急性弛缓性麻痹最常见的原因。全球年发病率估计为每10万人每年1-2例，主要基于北美和欧洲进行的研究数据，中低收入国家（LMIC）无相关数据。男性受影响的频率是女性的1.5倍，年龄也可能受到影响，年龄每增加10岁，GBS的风险就会稳步增加20%。在北美和欧洲的老龄化人口中，60岁以上人群的发病率最高。然而，在LMIC中，GBS最常见于20-40岁的年轻患者。GBS的死亡率大约在2%至10%之间，并且因地区和护理条件而异。GBS的发病率随季节波动，可能与引发疾病的感染有关。在北半球，冬季（1月至3月）发病率增加，这可能是由于呼吸道感染频率的增加。相比之下，在中国和印度次大陆，夏季（6月至8月）的发病率有所上升，这可能是由于腹泻的频率增加。

几种感染与GBS有关，包括空肠弯曲菌、肺炎支原体、巨细胞病毒、EBV、戊型肝炎病毒或寨卡病毒感染。空肠弯曲杆菌是一种引起腹泻的细菌，是全球最常见的GBS感染原因，约30%的GBS患者感染。肺炎支原体主要在儿童中引起呼吸道感染，是仅次于GBS的第二常见感染，约占10%的患者。此外，感染其他几种病原体，包括登革热病毒、RSV病毒、水痘带状疱疹病毒和人类免疫缺陷病毒，以及疫苗接种、恶性肿瘤、创伤和手术，特别是骨骼和消化器官手术，都与GBS有关。

20世纪70年代末，疫苗首次与GBS联系起来，当时美国H1N1流感疫苗接种活动后，GBS的风险增加了7.3倍。GBS和其他疫苗之间的潜在联系已经得到了彻底的研究。对于这些疫苗中的大多数，与GBS的发展没有关联。对于某些疫苗，包括其他季节性流感疫苗、麻疹和麻疹-腮腺炎-风疹（MMR）疫苗、人乳头瘤病毒疫苗和四价脑膜炎球菌疫苗，每百万接种疫苗的人群中可能会增加<1 GBS病例的风险。一般来说，目前推荐的疫苗的益处远远超过了发生GBS或既往GBS患者复发的风险。免疫接种甚至可以降低发生GBS的风险，因为它可以预防可能引发GBS的感染。

GBS的发病机制

GBS的病理生理学始于先前的感染，该感染在易感患者中引发免疫反应，导致周围神经髓鞘、轴突或两者受损，从而导致随后的进行性神经功能缺损。在这种免疫反应中，靶向神经节苷脂和其他未知抗原的自身抗体是针对感染触发的免疫反应和对神经的自身免疫攻击的特异性效应机制。

GBS患者血液中短暂存在的抗神经节苷脂抗体是由空肠弯曲菌感染引发的，空肠弯曲菌是全球GBS中主要的感染类型。弯曲杆菌的脂寡糖（LOS）和人类神经的神经节苷脂之间的分子模拟导致交叉反应性抗体反应。LOS中神经节苷脂模拟物的生物合成取决于唾液酸转移酶Cst II的活性，具有单功能的唾液酸转移酶Cst II（Thr51/Asn51）活性的菌株LOS可诱导对神经节苷脂如GM1和GD1a的抗体，而具有双功能的唾液酸转移酶CstⅡ（Asn51）的菌株LOS可诱导对神经节苷脂如GT1a和GQ1b的抗体。结合神经的抗体引起局部补体激活，导致膜攻击复合物（MAC）的形成和随后的神经损伤。肺炎支原体也可能引发外周神经对糖脂半乳糖苷的交叉反应性抗体反应。导致自身抗体产生的因素尚不清楚，但先天免疫细胞和受体（树突细胞、Toll样受体）以及参与糖脂抗原呈递的分子（如CD1）被认为与疾病发病机制有关。此外，有证据表明T细胞对周围神经抗原有反应，并涉及Th17和相关细胞因子，T细胞在GBS发病机制中的作用尚不明确。

GBS的临床表现

GBS最常见的亚型为急性炎性脱髓鞘多神经根神经病变（AIDP）和急性运动轴索性神经病（AMAN），其次为 Miller-Fisher 综合征（MFS）。另外还有咽-颈-臂变异型（PCB）、Bickerstaff 脑干脑炎（BBE）等等。

GBS 是急性、亚急性起病，一般单相病程，以四肢对称性弛缓性瘫痪为特征，病情常在 4 周内达到高峰。感觉症状如感觉减退或麻木，常起始于远端肢体，也呈对称性表现。下图为GBS病程的曲线图，蓝色曲线是 GBS 的病程进展，渐进性肢体无力在4 周内达到高峰（常在 2 周内），恢复期可持续数周、数月甚至数年。红色曲线代表多数 GBS 患者在肢体无力出现之前常有前驱感染；黄色曲线表示常可测及抗神经节苷脂抗体，但其水平随时间而降低。

2/3 的 GBS 患者在发病前有呼吸系统或胃肠道感染症状。近半数 GBS 患者可发现存有某种特异性前驱感染。GBS 发生机制的重要环节为感染后产生抗体与特异性神经节苷脂交互反应，但交互反应性抗体只在易感个体中产生。一些抗体与特异性的 GBS 亚型及神经功能缺损有关，反映出人类周围神经中不同神经节苷脂的分布。例如GT1a 抗体主要分布在口咽和颈臂肌肉组织的神经，并且在舌咽和迷走神经的表达明显强于 GQ1b，在眼球运动神经中的表达与 GQ1b 相似，故 GT1a 抗体的出现表现为口咽和颈臂肌肉无力，研究认为 GT1a 是咽颈臂型（PCB）的特异性抗体，而 GQ1b 是 MFS 和 BBE 的特异性抗体。

GBS的治疗

目前，血浆置换（PE）和静脉注射丙种球蛋白（IVIg）是GBS急性期唯一被证明有效的免疫治疗形式。没有证据表明皮质类固醇或其他免疫治疗对GBS有效。IVIg和血浆置换都旨在防止免疫系统对周围神经的进一步损伤，在GBS中被认为同样有效。一般来说，对血浆置换或IVIg没有偏好，实践中的决定在很大程度上取决于当地的可用性和成本。

静脉注射丙种球蛋白

对于那些无法独自行走的患者（GBS-DS分级3或更高）强烈建议在出现无力症状的前2周内尽早开始IVIg治疗。强烈建议预后不佳的患者只接受一个标准IVIg疗程（每天0.4g/kg，连续5天），而不需进行第二个5天的IVIg疗程。

在发病4周内，即使仍能独自行走（GBS-DS分级2）但存在病情迅速恶化、有呼吸支持风险、吞咽困难、自主神经紊乱或预后不佳因素的患者，建议尽早开始IVIg或PE治疗。建议在发病2-4周内无法独自行走的患者使用PE或IVIg治疗。在发病后2周内仍能独自行走的GBS患者（GBS-DS分级2），如果病情稳定或缓慢加重，出现GBS的其他特征（如手臂无力或颅神经受累），建议考虑使用IVIg或PE治疗。不建议在发病前2周内病情非常轻微的患者（GBS-DS分级1）且病情稳定的患者使用IVIg或PE治疗，因为没有证据表明IVIg或PE在这种情况下能带来获益。

血浆置换

强烈建议在无法独立行走的GBS患者（GBS-DS分级≥3）中尽快开始PE，并在发病后的4周内进行。强烈建议在严重残疾的患者（无法独立行走、卧床或需要呼吸机）中进行四到五次置换，持续1-2周，总置换体积为12-15升。

建议在仍能行走但病情迅速恶化、需要呼吸支持、吞咽困难或具有其他不良预后因素的GBS患者中进行PE（四到五次置换，持续1-2周），早期启动治疗可能预防进一步的恶化。不建议在病情非常轻微（GBS-DS分级1）且发病后的前2周内病情稳定，或者在发病后2-4周内仍然轻度受影响的患者（GBS-DS分级1或2）中进行PE，因为在GBS的病情进展时程内（最长4周内），这些患者不太可能进一步恶化到更高的GBS-DS分级。不建议指定PE的具体类型（通常使用连续流动机器）以及使用特定的置换液。

小结

吉兰-巴雷综合征是一种罕见的神经系统疾病，对患者的生活质量造成严重影响。GBS通常发生在感染性疾病后，如呼吸道或消化道感染，以及疫苗接种等事件之后。该病主要影响运动神经，导致肢体无力、肌肉萎缩、感觉障碍等症状。

GBS的发病机制目前尚不完全清楚，但研究认为与自身免疫反应有关。病原体感染后，机体免疫系统可能会错误地攻击自身的神经髓鞘，导致神经传导功能障碍。GBS免疫治疗主要包括静脉注射免疫球蛋白和血浆置换等，通过抑制自身免疫反应来缓解病情。尽管GBS是一种严重的疾病，但大多数患者经过及时有效的治疗，病情可以得到缓解，甚至完全康复。

总的来说，吉兰-巴雷综合征虽然是一种严重的疾病，但通过及时的诊断和治疗，大多数患者可以得到良好的预后。让我们共同努力，提高对GBS的认识，关注患者的身心健康，期待着未来的研究成果，为GBS患者带来更多的希望。

参考文献：

1.Guillain-Barré syndrome. Nat Rev Dis Primers.2024 Dec 19;10(1):97.

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