上海
非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 是非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD） 炎症进展的关键阶段。从单纯性脂肪肝进展至NASH的因素复杂，其中氧化应激在NASH和肝纤维化的发生发展中起关键作用。尽管已知一些经典抗氧化物在NASH患者体内含量降低，但以往研究大多侧重于肝脏中活性氧 （ROS） 的生成，较少关注清除ROS的抗氧化系统对NASH病程的影响；增强肝内抗氧化系统能力或许是治疗NASH的潜在途径，然而，其中发挥关键作用的抗氧化酶及其具体作用机制尚不清楚，且目前缺乏靶向的激动剂类药物。
2025年1月11日，天津医科大学朱宪彝纪念医院内分泌研究所谢向阳实验室和中国科学院上海药物研究所罗成实验室组成联合团队，在Nature Communications在线发表题为Inhibited Peroxidase Activity of Peroxiredoxin 1 by Palmitic Acid Exacerbates Nonalcoholic Steatohepatitis in Male Mice的研究论文。该研究揭示过氧化物酶1（PRDX1）通过清除过氧化氢（H2O2）在NASH进展中发挥内源性保护作用，饱和脂肪酸棕榈酸（PA）通过抑制PRDX1抗氧化酶活性增加氧化应激促进NASH，而著名中药丹参中重要活性成分迷迭香酸（RA）则特异性激活PRDX1酶活性并缓解NASH。
首先，团队对比经三种特殊饮食诱导的NASH小鼠与正常饮食喂养小鼠肝脏中活性氧水平及PRDX抗氧化酶活性的变化，发现NASH小鼠肝脏中H2O2水平升高，而PRDX抗氧化酶活性显著降低，提示PRDX酶活性降低可能是肝脏内氧化应激增加及NASH进展的重要因素之一。
随后团队对NASH中PRDX 酶活性降低的潜在原因展开研究，发现最为常见且含量丰富的饱和脂肪酸-PA可直接与PRDX1结合，并抑制其抗氧化酶活性。
接下来，团队构建了三种不同的遗传小鼠模型进行研究，结果显示：西方饮食喂养的PRDX1全身敲除小鼠表现出胰岛素敏感性降低、肝损伤和肝纤维化加重。另外，肝脏特异性敲除PRDX1的小鼠在特殊饮食喂养后也表现类似表型。相反，过表达PRDX1能够降低肝脏内H2O2含量，减轻肝损伤和炎症反应，从而缓解小鼠在特殊饮食诱导下的NASH。上述结果表明PRDX1在缓解NASH中的保护作用。
在机制上，该团队发现：PRDX1一方面可通过清除H2O2和减少蛋白酪氨酸磷酸酶 （TCPTP） 的氧化来抑制JAK- STAT1/3信号传导；另一方面，PRDX1还通过降低线粒体的氧化应激水平保护肝脏线粒体功能，进而缓解NASH。
以上结果综合提示，增加PRDX1酶活性可能是改善或治疗NASH的有效策略。随后，团队通过对小分子化合物库进行筛选，并经系统的分子、细胞水平验证，鉴定出中药丹参重要活性成分-迷迭香酸 （RA） 是一个高效的PRDX1激动剂。进而，团队解析出RA和PRDX1的高分辨率复合物晶体结构。在中西方传统草本治疗中，迷迭香主要应用于预防和治疗肝损伤等疾病，现代研究证明其中的单一化合物RA具有高效的抗炎和抗氧化作用，可作为健康补充剂使用，但其发挥作用的具体机制并不清楚。团队解析的复合物晶体结构显示，RA通过与PRDX1结合稳定其酶活位点的半胱氨酸，从而保持PRDX1的抗氧化酶活性。
最后，团队使用RA对饮食诱导NASH的野生型小鼠进行治疗，结果发现RA能有效增加肝脏PRDX酶活性，减轻氧化应激、保护线粒体功能、抑制JAK- STAT信号传导并缓解肝损伤和纤维化。相比之下，RA在PRDX1敲除小鼠中则失去缓解NASH的效果，这表明RA通过特异性激活PRDX1发挥抗炎抗氧化作用，从而改善NASH。
综上所述，在NAFLD的早期阶段，肝细胞内增多的PA直接与PRDX1结合，抑制其抗氧化酶活性，致使肝脏内H2O2水平升高，进而激活肝脏内JAK-STAT信号通路并破坏线粒体功能，最终推动NASH和肝纤维化的发展。RA可通过特异性增加PRDX1酶活性缓解NASH。
该研究工作不仅揭示重要代谢物PA对PRDX1抗氧化酶活性的直接抑制作用，还首次鉴定出PRDX1的选择性激动剂RA。RA可有效增加PRDX1酶活性，化解肝内抗氧化系统“被动挨打”的困境。本研究为抗氧化酶PRDX1作为NASH及其他代谢性疾病的潜在治疗靶点提供了坚实的科学依据。
该研究论文的通讯作者为天津医科大学朱宪彝纪念医院内分泌研究所谢向阳教授和上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室的罗成研究员。天津医科大学朱宪彝纪念医院内分泌研究所助理研究员尹文、上海药物研究所副研究员徐珩、天津医科大学博士研究生白忠豪、张燕以及上海药物研究所博士研究生武悦为本文共同第一作者。
https://www.nature.com/articles/s41467-025-55939-2
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