上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
黑质致密部（SNpc） 进行性神经元变性导致纹状体中多巴胺的缺失，这是帕金森病（PD）的主要神经递质标志。 由于多巴胺无法穿过消化道黏膜或血脑屏障，因此，口服其亲脂性前体左旋多巴（L-dopa）是目前的关键疗法。
然而，左旋多巴存在许多药代动力学和药效学方面的缺陷，导致其药效波动、生物利用度降低，以及脱靶代谢和作用部位。 这会导致左旋多巴相关并发症（LDRC）的发生。针对左旋多巴反应不佳的帕金森病患者，目前已开发出多种二线治疗方案，然而，这些治疗方案仅略微改善了药代动力学和药效学问题。
此外，很大一部分患者拒绝接受、对这些策略不满意或不符合这些策略的适用条件，致使这些患者没有有效的治疗方案。
2025 年 1 月 7 日，法国里尔大学的研究人员在国际顶尖医学期刊Nature Medicine上发表了题为：Intracerebroventricular anaerobic dopamine in Parkinson’s disease with l-dopa-related complications: a phase 1/2 randomized-controlled trial 的研究论文。
该论文报道了脑室内连续泵送注射厌氧多巴胺治疗帕金森病伴左旋多巴相关并发症的 1/2 期随机对照临床试验结果。
20世纪80年代，对大鼠和猴子帕金森病模型以及两个独立的临床病例进行的一项先导性临床前研究表明，脑室内注射多巴胺能够改善运动症状，但也导致了快速耐受，治疗效果迅速下降，这可能是由于多巴胺仍被氧化所致，这也阻碍了这一治疗方案的进一步发展。
在这项最新研究中，研究团队为了应对多巴胺生物分布和氧化的挑战，提出了一种新概念——厌氧多巴胺（A-dopamine，多巴胺溶液中的氧气在厌氧室中被二氧化氮和氮气取代） 的持续脑室内给药，使用的是与植入第三脑室（靠近纹状体）的皮下导管相连的遥测控制皮下腹部泵。
首先，研究团队在两个帕金森病啮齿类动物模型和一个帕金森病非人灵长类动物模型中证实了该疗法的安全性和有效性。
接下来，研究团队进行了一项 1 期临床试验，以验证该疗法在帕金森病伴左旋多巴相关并发症（LDRC）患者中的可行性和安全性，结果显示，12例患者使用厌氧多巴胺（A-dopamine）后均未发生严重不良反应。
随后进行了一项随机、对照、开放标签、交叉 2 期临床试验，比较了 1 个月的厌氧多巴胺（A-dopamine）疗法与 1 个月的优化口服抗帕金森病疗法。
临床试验的主要终点是对患者不自主运动或运动迟缓的时间的百分比进行盲法评估，通过在家中使用智能腕表进行活动测定记录。此外，通过 7 天家庭日记对运动障碍和波动进行深入评估，并对疾病的运动和非运动残疾进行评估。
结果显示，与口服治疗相比，接受厌氧多巴胺（A-dopamine）治疗的患者该的不自主运动或运动迟缓的时间百分比显著改善，家庭日记也显示出了显著的改善。
总的来说，这项临床研究表明了这种新设备辅助疗法在治疗帕金森病伴左旋多巴相关并发症患者的可行性、安全性和效果，有必要通过一项大规模的随机双盲临床试验来加以验证。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41591-024-03428-2
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