心肌纤维化分子机制：防治房颤的新靶点！阜外医院牛国栋等综述

心肌纤维化涉及广泛的神经体液调节和复杂的分子相互作用，并受多条信号通路调控。

中国医学科学院阜外医院牛国栋等发表综述指出，针对房颤的致心律失常基质，在分子层面进行干预有望延缓、阻断甚至逆转心肌纤维化，从而改善患者的心功能，达到预防和治疗房颤的目的。

来源：中国循环杂志

研究发现，心房纤维化这一病理改变同时参与了心房结构重构和电重构，是促进房颤发生、发展的重要基质，但由于房颤本身可以促使纤维化发生，所以二者并非简单的因果关系，而是互相促进从而导致病理状态持续进展。

随着研究不断深入，多项研究结果提示这种纤维化的病理改变不仅发生在心房，心室亦有一定程度的累及。

房颤心肌纤维化的分子机制中作用于细胞膜受体的分子机制包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、转化生长因子 β（TGF-β）信号通路、Wnt 信号通路、结缔组织生长因子（CTGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、细胞因子。

Ang Ⅱ可促进血小板浸润心房，而氯吡格雷则减少了此过程中心房纤维化和房颤的发生，提示抗血小板治疗对心房纤维化和房颤易感性有抑制作用。此外，有研究发现，AT1R相关蛋白对 AT1R介导的效应存在抑制作用，褪黑素可抑制该蛋白的降解，从而对 Ang Ⅱ产生负向调控 作用。

TGF-β1是内皮-间质转化（EndMT）的有效诱导剂，研究表明，房颤患者心房中存在EndMT，而抑制微小 RNA（miR）-181b可减轻 TGF-β1 转基因小鼠的EndMT和房颤易感性。除Smad 信号通路外，其他非典型信号通路也在心肌纤维化中扮演着重要角色，TGF-β1可诱导 TGF-β 活化激酶 1（TAK1）通路激活，TAK1的过度表达会诱导心肌细胞肥大和心室纤维化，而抑制 TAK1 则可以减少细胞外基质的产生，提示靶向TAK1在抗纤维化方面有潜力。

与窦性心律患者相比，慢性房颤患者心房成纤维细胞中的CTGF水平更高，TGF-β1可进一步促进 CTGF 水平升高，miR-133a可通过抑制 CTGF 发挥抗纤维化作用。

PDGF在心力衰竭模型犬的心房中选择性表达，其可刺激心房成纤维细胞JAK/STAT信号通路上调，并促进细胞外基质蛋白生成，而抑制JAK2和 STAT3 则可减弱PDGF的促纤维化作用。

细胞内分子机制包括MAPK信号通路、JAK/STAT信号通路、机械敏感性细胞内信号系统、氧化应激、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）。

多项研究通过不同方法验证了p38 MAPK在心房纤维化过程中的作用，如下调DNA损伤激活的长链非编码RNA可减轻房颤大鼠的心房纤维化，而这一效应可能通过抑制p38α MAPK/核因子κB p65信号通路实现。

作为Ang Ⅱ和PDGF的共同下游信号，JAK/STAT信号通路诱导心肌纤维化的作用已基本确立，但其与房颤易感性及房颤发生、发展之间的关系还需进一步研究。

瞬时受体电位通道（TRPC）3通过Ca2+依赖性ERK信号通路调控成纤维细胞的分化与增殖，并与房颤基质的形成相关，可作为房颤治疗的靶点之一。

氧化应激在心脏病理性重构中发挥重要作用，ROS可直接调控细胞外基质的形成与降解，也可作为Ang Ⅱ和TGF-β1信号通路的关键介质间接诱导纤维化。还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶2（NOX2）作为心脏ROS的重要来源，通过参与心房电重构、结构重构和线粒体氧化应激在房颤的发病机制中扮演着重要角色。

近年来的研究也表明，DNA甲基化和非编码RNA通过氧化应激调控心肌纤维化过程，提示表观遗传修饰通过抑制氧化应激有改善心肌纤维化的潜在能力。

在自发性房颤的转基因小鼠模型中发现，使用HDAC Ⅰ /Ⅱ a类抑制剂丙戊酸可延缓小鼠的心房纤维化进展和房颤发作，且他们通过蛋白质组学分析鉴定了差异性表达的蛋白质，筛选出多条与房颤相关的信号通路。考虑到丙戊酸的临床可用性，其可能对房颤患者的心房纤维化具有一定的治疗潜力。

理论上，各条信号通路均可被阻断，从而产生一定的抗纤维化效应。多项基础研究表明，新的分子和药物具有靶向治疗心肌纤维化的潜力，但相关临床研究少之又少，目前仍缺乏有效的特异性抗心肌纤维化药物。

未来有关房颤心肌纤维化的研究应主要聚焦在以下三个方面：验证来自动物实验的有利数据；开发特异性抗心肌纤维化药物；探索逆转心肌纤维化的方法。

来源：陈昱竹, 乔宇, 刘娅红, 等. 心房颤动心肌纤维化的分子机制研究进展. 中国循环杂志, 2024, 39(12): 1229-1233.

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