上海
近日，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院李志伟教授研究团队在Advanced Science期刊上发表了题为TRIM21 Promotes Tumor Growth and Gemcitabine Resistance in Pancreatic Cancer by Inhibiting EPHX1-Mediated Arachidonic Acid Metabolism的研究论文。该研究揭示了TRIM21通过抑制 EPHX1介导的花生四烯酸代谢促进胰腺癌中的肿瘤生长和吉西他滨耐药的关键作用。该工作的一大亮点是研究人员证明了使用苯扎贝特 (Bezafibrate) 抑制 TRIM21与EPHX1的相互作用，可显著提高胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性，为提高胰腺癌化疗的疗效提供了新的视角以及克服耐药性的潜在策略。
胰腺癌是致死率最高的恶性肿瘤之一，5年生存率约为10%，死亡率与发病率之比为94%【1-4】。以吉西他滨为基础的疗法仍是晚期胰腺癌的首选治疗方案。然而，临床响应率仅为约20%，总生存期在6.7至10.1个月之间【5-7】。因此，迫切需要开发新的治疗策略来增强吉西他滨的疗效和克服吉西他滨治疗的耐药性。
在本项研究中，作者通过综合分析多个公共数据库，发现TRIM21是与胰腺癌预后和吉西他滨耐药相关的关键基因，其在胰腺癌组织中的表达水平显著高于癌旁组织，且其表达水平与患者的预后不良相关。此外，TRIM21高表达的胰腺癌患者对吉西他滨的治疗反应较差。机制上，多组学分析发现，EPHX1是TRIM21的新型底物，TRIM21能够与EPHX1相互作用，并通过K33和K48连接的泛素化修饰促进EPHX1的降解，从而抑制花生四烯酸的产生。花生四烯酸的减少进一步抑制了铁死亡的发生，进而促进了胰腺癌细胞的增殖和对吉西他滨的耐药性。有趣的是，苯扎贝特能够阻断TRIM21与EPHX1的相互作用，从而抑制TRIM21对EPHX1的降解作用，恢复花生四烯酸的水平，促进铁死亡的发生，进而提高胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性。
综上，本项研究表明TRIM21是胰腺癌进展和吉西他滨耐药的关键驱动因素，同时阐释了TRIM21调节EPHX1介导的花生四烯酸代谢的分子机制，特别是苯扎贝特为克服胰腺癌的吉西他滨耐药性提供了新的治疗策略，具有重要的临床应用价值和转化潜力。未来的研究可以进一步探索苯扎贝特在临床中的疗效和安全性，为将其应用于临床治疗提供更充分的依据。
图. TRIM21 通过抑制 EPHX1 介导的花生四烯酸代谢促进胰腺癌的生长和吉西他滨耐药
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院博士生范晓娜为文章的第一作者，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的李志伟教授、刘超副教授和娄长杰教授是该论文的共同通讯作者。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413674
制版人：十一
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