Cancer Cell | 皮肤共生病毒可抑制突变上皮的增生

撰文丨雪月

在成年人表型正常的上皮组织 （包括皮肤、食管、肺和结肠） 中，经常发现致癌的体细胞突变。其中，暴露于阳光的正常皮肤由于紫外线 （UV） 辐射的影响，携带着最高的突变负荷。已有研究提出在小鼠中调控这些突变的正常上皮维持的可能机制，免疫抑制被认为是破坏人类UV损伤正常皮肤稳态的主要原因。这种临床观察与小鼠中突变上皮克隆缺乏免疫调节之间的差异，暗示了共生病毒组可能作为连接免疫系统与突变上皮之间相互作用的媒介，而这一点在SPF的小鼠中是缺失的。为了明确这一可能性，至关重要的是明确普遍存在的真核病毒在维持突变上皮稳态中的作用。

近日，来自哈佛医学院的Shadmehr Demehri团队在Cancer Cell上发表题为Commensal papillomavirus immunity preserves the homeostasis of highly mutated normal skin的文章。这篇文章揭示了共生乳头瘤病毒特异性 CD8+ T 细胞通过靶向突变 p53 克隆，维持紫外线损伤皮肤的稳态，从而阐明了病毒组与免疫系统相互作用在调控突变上皮中的关键作用。

作者在 SKH-1 小鼠背部皮肤中分别用鼠乳头瘤病毒 （MmuPV1） 或其病毒样颗粒 （VLP） 进行定殖。实验小鼠接受长达 25 周的紫外线照射以模拟皮肤损伤。使用组织学和分子分析评估表皮增生、突变的 p53 克隆和病毒活性。MmuPV1 定殖显著抑制了 UV 诱导的表皮增生，并减小了突变 p53 克隆的大小和厚度。在 p53 缺失的角质形成细胞中，MmuPV1 活性增加，导致 MmuPV1 特异性 CD8+ T 细胞的增强靶向作用。

在突变的 p53 克隆和非突变区域中，分析 T 细胞的浸润情况。CD8+ T 细胞特异性浸润并靶向 MmuPV1 定殖的突变 p53 克隆。使用抗体和红外辐射耗竭小鼠体内的 CD8+ T 细胞。耗竭 CD8+ T 细胞后，突变 p53 克隆的增生失去控制，进一步验证了其抑制作用。

向缺乏功能性 T 细胞的裸鼠移植 MmuPV1 特异性 CD8+ 记忆 T 细胞，然后对小鼠进行 MmuPV1 或 VLP 定殖。小鼠接受 UV 辐射，随后检测突变 p53 克隆的变化。移植 MmuPV1 记忆 T 细胞的小鼠，其突变 p53 克隆的扩增受到有效抑制。这些结果表明，病毒特异性 T 细胞在控制突变上皮克隆中至关重要。

接下来作者在具有或缺失功能性 p53 的角质形成细胞系中感染 MmuPV1，测量病毒活性。将突变的角质形成细胞注射到小鼠体内，评估肿瘤形成及免疫反应。p53 缺失导致 MmuPV1 活性增强，病毒抗原呈递增加，进而提升免疫识别。MmuPV1 感染的 p53 缺失角质形成细胞被 CD8+ T 细胞高效清除，揭示了 p53 突变与免疫靶向增强之间的关系。

最后比较人面部 （暴露于阳光） 和躯干 （未暴露于阳光） 皮肤样本，分析突变的 p53 克隆、beta-HPV 活性和 T 细胞浸润情况。使用 RNA 原位杂交和免疫染色技术。暴露于阳光的皮肤中，beta-HPV 活性更高，突变 p53 克隆中的 T 细胞浸润显著增加。在癌前病变 （如日光性角化病） 中，HPV 活性的降低表明突变克隆通过免疫逃逸实现扩增。

这些实验表明，共生乳头瘤病毒特异性 T 细胞在维持皮肤稳态方面起到了关键作用，通过靶向突变上皮克隆，有效控制其扩展。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.11.013

制版人：十一

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