北京
编辑丨toileter
目前期望的防范病毒的措施是通过查看病毒的基因序列来预测病毒将如何进化。距离那种方法还有很长的路要走，但越来越多的研究小组正在使用人工智能 （AI） 来预测 SARS-CoV-2、流感和其他病毒的进化。
病毒（尤其是 SARS-CoV-2 等 RNA 病毒）通过积累新的突变不断进化。其中一些变化对病毒有利，使变体能够逃避宿主免疫并迅速传播。通过预测病毒将如何进化，研究人员理论上可以提前设计疫苗和抗病毒治疗。
到目前为止，AI 工具可以预测病毒中的哪些单一突变将最成功，哪些变体将在短期内「获胜」。但他们仍然无法预测未来很长一段时间内将发生的突变或变异的组合。
加利福尼亚州斯坦福大学（Stanford University）的计算生物学家布莱恩·希（Brian Hie）说，这是「一个非常令人兴奋且非常有用的研究领域」。他是最早将大型语言模型应用于病毒突变研究的研究人员之一。不过，预测病毒进化仍然极具挑战性，他随后强调道。
AI工具
过去，研究人员进行了实验以识别具有增强特性的变体，但这些实验既费力又耗时。一些小组，例如北京大学免疫学家曹云龙领导的实验室，已经开发了全新的方法，研究单个突变如何影响病毒逃避一组抗体检测的能力。这些实验可以解释大量的病毒进化，但不是全部。
英国格拉斯哥大学（University of Glasgow）的病毒学家大卫·罗伯逊（David Robertson）说，基于人工智能的蛋白质结构预测工具的到来——例如由伦敦人工智能公司DeepMind 发布的AlphaFold，以及由 Meta（前身为 Facebook）创建的 ESM-2 和 ESMFold——为该领域带来了新的活力。
AlphaFold：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03819-2
AI 模型需要大量数据才能预测病毒进化。东京大学生物信息学家 Jumpei Ito 说，对导致 COVID-19 的病毒 SARS-CoV-2 进行大规模测序，使得预测成为可能。研究人员现在有近 1700 万个序列可用于训练他们的模型。
一种名为 EVEscape 的模型由马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的 Debora Marks 和她的团队开发，已被用于设计SARS-CoV-2 刺突蛋白的 83 种可能版本，病毒用它来感染细胞。这些刺突化身可以逃避接种疫苗或感染当前流行的变体 4 的人产生的抗体，并可用于测试未来 COVID-19 疫苗的有效性。
论文链接：https://www.nature.com/articles/d41586-023-03201-4
Ito 的小组正在关注病毒适应性的一个更广泛的特征——变体在人群中迅速传播并最终爆发的能力。
研究人员使用 ESM-2 创建了一个名为 CoVFit 的模型，该模型可以预测 SARS-CoV-2 变体的相对适应性。
CoVFit 在 13,643 个 SARS-CoV-2 刺突蛋白变体上进行了训练，还使用了 Cao 小组关于个体突变如何影响病毒逃避抗体能力的实验数据。
Ito 的团队创建了一个使用截至 2022 年 8 月的变体数据进行训练的受限模型，发现它成功地预测了该截止点之后某些变体的适应性改善，包括 XBB，一种在当年晚些时候流行的新变体。
到 2024 年 3 月，全球主要的 SARS-CoV-2 变体是一种名为 JN.1 的变体。使用 CoVFit，Ito 的小组确定了三种有助于 JN.1 恢复健康的单氨基酸变化。此后，这些突变已在全球迅速扩展的变体中被发现。
呼吁更多的数据集
Cao 说，为了提高 AI 模型的准确性，研究人员需要五年多的病毒进化数据。他说，将监测测序数据与实验数据相结合有助于克服一些数据挑战。
其他几个小组也在使用组合数据开发模型。其中一项研究由 Ito 在东京大学的同事、进化病毒学家 Shusuke Kawakubo 领导。
在尚未发表的工作中，Kawakubo正在研究流感病毒在其宿主中诱导免疫反应的能力。如果流感的血凝素蛋白（其刺突蛋白当量）变化足够大，它可能无法被人体的免疫反应识别，此时，世界疫苗制造商需要相应地调整下一季的流感疫苗。
向前迈出一大步
Ito 说，这些模型中的大多数仅限于理解微小变化的影响，但理论上病毒几乎有无限的进化空间。例如，Omicron变体以 50 多个突变出现，这种突变数量是研究人员前所未见的。
这些突如其来的突变进化很难预测。Robertson 和他的同事们正在努力寻找使用 AI 模型的方法，以更好地了解这些巨大的进化轨迹并确定它们的极限。
他们发现，如果他们给 ESM-2 一个刺突序列，它可以识别可能发生变化的区域，以及这些变化如何影响蛋白质的其他区域。「这感觉有点像黑魔法」，罗伯逊说。他宣称，目标是能够计算出病毒在人体中检测到后，还有多大空间可以在很早的时候进化。
报道链接：https://www.nature.com/articles/d41586-024-04195-3
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