Nature Medicine：自体巨噬细胞治疗肝硬化的2期临床试验结果发布

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肝病每年导致全球 200 万人死亡（占死亡总人数的1/25） ，其中大多数死亡与肝硬化并发症有关，包括肝细胞癌（HCC）。然而，除了进行肝移植外，目前还没有获批的药物或疗法用于肝硬化的治疗。

临床前研究表明，注射骨髓来源的巨噬细胞，可减轻炎症、缓解纤维化并刺激肝再生。

2025年1月10日，英国爱丁堡大学的研究人员在国际顶尖医学期刊Nature Medicine上发表了题为：Autologous macrophage therapy for liver cirrhosis: a phase 2 open-label randomized controlled trial 的研究论文 【1】 。该论文 报道了自体巨噬细胞疗法治疗肝硬化的 2 期临床试验结果。

脂肪性肝病（SLD） 包括代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）和酒精相关肝病（ALD），而慢性病毒性肝炎是慢性肝病（CLD）的主要病因 。

肝硬化是终末期肝脏纤维化，可由任何类型的慢性肝损伤引起，其特征为肝脏正常结构破坏、器官功能障碍以及门静脉及其分支的高血压。肝功能失代偿是慢性肝病发展轨迹中的一个明确转折点，代偿期肝硬化患者的中位生存期超过 12 年，而失代偿期肝硬化患者的中位生存期则降至约 2 年。

除了存在危及生命的并发症风险（例如腹水、静脉曲张出血和肝性脑病）之外，肝硬化还会显著降低患者的健康相关生活质量，并给亲属和护理人员带来更大的心理社会负担。

目前尚无获批用于治疗肝硬化的药物，成功的病因治疗（例如抗病毒治疗或持续戒酒），能够使肝硬化患者的肝脏纤维化显著逆转，有可能改善门静脉高压、肝功能，甚至使失代偿期肝硬化“复偿”。

然而，对于无法治愈或抑制原发病的肝硬化患者，标准医疗护理仅限于使用非选择性的 β 受体阻滞剂以降低失代偿和死亡风险，治疗新出现的肝硬化相关并发症，以及在必要时进行肝移植。由于终末期肝病（ESLD）负担的不断加重以及用于肝脏移植的供体器官持续短缺，研究人员开始探索诸如细胞疗法之类的替代治疗策略。

以往针对慢性肝病（CLD）的细胞疗法，包括肝细胞移植以及间充质干细胞或造血细胞系的输注以刺激肝脏再生和/或增强肝脏功能储备，其疗效不一，尤其是在已确诊肝硬化的患者中。

然而，临床前研究显示，注射骨髓来源的巨噬细胞，能够减轻肝脏纤维化，同时促进组织再生并改善生化功能。

早在 2019 年，该团队进行了首次人体实验，证实了外周输注体外成熟的自体单核细胞来源的巨噬细胞在代偿期肝硬化患者中是安全的，且次要临床终点检测结果表明，该疗法可能对肝功能产生影响 【2】 。

而在这篇新论文中，研究团队报道了自体巨噬细胞疗法治疗肝硬化的最新临床试验结果，比较了自体单核细胞来源的巨噬细胞疗法与标准医疗护理在代偿期肝硬化患者中的效果。

这项多中心、开放标签、随机对照的 2 期临床试验，纳入了 51 名代偿期肝硬化且终末期肝病模型（MELD）评分在 10-17 分之间的成年患者，评估了自体单核细胞来源的巨噬细胞疗法（27人）与标准医疗护理（24人）的疗效。

临床试验主要终点指标是治疗组与对照组在基线至第 90 天的终末期肝病模型（MELD）评分变化（ΔMELD）的差值（ΔΔMELD）。次要终点包括 90 天、180 天和 360 天时的不良临床结局、非侵入性纤维化生物标志物以及健康相关生活质量。

治疗组在第 0 天和第 90 天之间的 ΔΔMELD 值与对照组相比为 -0.87；因此，主要终点未达成。

在 360 天的随访期间，对照组的 24 名参与者中有 5 人共发生了 10 起严重不良事件，其中 4 起与肝脏有关，有 3 人死亡 （其中 2 例与肝脏有关） ，而治疗组未出现与肝脏相关的严重不良事件或死亡病例。尽管在生物标志物或健康相关生活质量方面未观察到差异，但探索性分析显示，在巨噬细胞输注后血清中存在抗炎细胞因子谱。

总的来说，这项 2 期临床试验进一步证实了巨噬细胞疗法在肝硬化治疗中的安全性和潜在疗效，支持对其开展进一步研究。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41591-024-03406-8

2. https://www.nature.com/articles/s41591-019-0599-8