地球上大部分生命都正在休眠，为了活下去

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研究人员最近报告称，发现了一种名为“Balon”的天然蛋白质，它可以使细胞合成新蛋白质的过程戛然而止。

Balon 是在北极多年冻土的休眠细菌中发现的，但许多其他生物似乎也能合成这种蛋白质，这可能是一种在整个生命树上广泛存在但被长期忽视的休眠机制。

对于地球上的大多数生命来说，休眠能力是维持生命的重要部分。因为像缺乏食物或寒冷天气这样的恶劣条件通常会突然出现。面对这些极端困境，许多生物并没有屈服，而是掌握了休眠的能力。它们将生命活动和新陈代谢的速度放缓，等待条件好转，它们再重新焕发生机。

实际上，休眠是大多数生命的常态：据估计，60%的微生物细胞一直都处于休眠状态。即便是那些整体不会完全进入休眠状态的生物，比如大多数哺乳动物，体内的一些细胞群也会休眠，然后等待最佳时机再激活。

“我们生活在一个充斥着休眠状态的星球上”英国纽卡斯尔大学的演化分子生物学家谢尔盖·梅尔尼科夫（Sergey Melnikov）说，“生命主要就是在睡觉。”

细胞是如何做到这一点的？多年来，研究人员已经发现了许多“致休眠因子”（hibernation factors），它们是细胞用来诱导和维持休眠状态的蛋白质。当一个细胞检测到某种不利条件时，比如饥饿或寒冷，它就会产生一组致休眠因子来关闭自己的新陈代谢。

一些致休眠因子会破坏细胞机制，另一些会阻止基因的表达，还有一些会直接关闭细胞内合成蛋白质的工厂核糖体——这是细胞内最重要的致休眠因子。在生长中的细菌细胞中，制造蛋白质占能量消耗的 50% 以上。这些致休眠因子会阻止核糖体合成新的蛋白质，从而将能量节省下来满足基本的生存需求。

今年早些时候，研究人员在《自然》（Nature）杂志上发表论文称，发现了一种新的致休眠因子，并将其命名为 Balon。对它的基因序列的查找结果显示，这种蛋白质对应的基因序列在所有编入目录的细菌基因组中占到了约 20%，表明这种蛋白质其实很常见。但它的工作方式却是分子生物学家从未见过的。

此前，所有已知的干扰核糖体的致休眠因子都是被动工作的：它们需要等待核糖体完成某一蛋白质的合成，然后才会阻止核糖体合成新的蛋白质。然而，Balon 却能让蛋白质合成的过程紧急刹车。它会把自己塞进细胞的各种核糖体中，甚至可以让正在工作的活跃核糖体中断活动。然而，在此之前，人们只在游离核糖体（empty ribosomes，与之相对的是附着核糖体）中发现过致休眠因子。

“这篇关于 Balon 的论文非常详细，”美国印第安纳大学的演化生物学家杰伊·列侬（Jay Lennon，未参与这项研究，主要研究微生物的休眠）说，“可以增进我们对休眠机制的理解。”

梅尔尼科夫和他的研究生卡拉·海伦娜-布埃诺（Karla Helena-Bueno）在北极多年冻土里采集到了一种名为“Psychrobacter urativorans”的嗜冷菌，而后在这些特别适应寒冷环境的细菌中发现了蛋白质 Balon。

根据梅尔尼科夫的说法，这种细菌最早是在 20 世纪 70 年代的一包冷冻香肠中被发现的，后来被著名的基因组学家克雷格·文特尔（Craig Venter）在一次北极之旅中重新发现。他们研究了这种嗜冷菌和其他不同寻常的微生物，以此了解整个生命过程中所使用的多种多样的蛋白质制造工具，以及核糖体是如何适应极端环境的。

休眠可以由多种条件触发，包括饥饿与干旱，因此研究人员在开展这项研究时怀着一个切实可行的目标。梅尔尼科夫说：“我们也许可以利用这些知识，设计出能够耐受温暖气候的生物，从而抵御气候变化。”

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什么是 Balon

海伦娜-布埃诺能够发现 Balon 完全是个意外。她原本是想让嗜冷菌在实验室里生长，但她却做了相反的事——她把培养皿放在冰桶里太久，结果把细菌冻坏了。等她想起来的时候，适应低温环境的细菌已经进入休眠了。

由于不想浪费培养物，研究人员无论如何还是继续研究下去。海伦娜-布埃诺提取了这些休眠细菌的核糖体，并用冷冻电镜（cryo-EM，一种以高分辨率观察微小生物结构的技术）进行观察。她看到有一种蛋白质“卡”在了停滞的核糖体的A位点上，而A位点正是将氨基酸运进核糖体的“大门”。

海伦娜-布埃诺和梅尔尼科夫并不认识这种蛋白质。事实上，这种蛋白质此前从来没有被描述过。它与另外一种细菌蛋白质有相似之处，这种蛋白质在西班牙语中被称为“Pelota”，意为“球”（ball），在核糖体的分解和回收中起重要作用。因此，他们把新发现的蛋白质命名为“Balon”，这是西班牙语中另一个表示“球”的词语。

美国西北大学的微生物学家叶米岸（Mee-Ngan Yap，未参与这项研究）说，Balon 可以停止核糖体工作的能力对环境压力下的微生物来说是一种关键的适应策略。“当细菌活跃生长时，它们会产生大量的核糖体和 RNA，”她说，“而当它们遇到压力时，便可能需要关闭 RNA 翻译成蛋白质的过程，以便开始为可能较长的休眠期储存能量。”

值得注意的是，Balon 的作用机制是一个可逆的过程。不同于其他致休眠因子，Balon 可以插入核糖体阻止细胞生长，然后快速弹出，就像磁带一样。它可以使细胞在紧急状况下迅速进入休眠状态，也能够以同样快的速度从休眠中复苏，重新适应更有利的环境。

Balon 之所以能做到这一点，是因为它能以一种独特的方式附着在核糖体上。以前发现的致休眠因子都会物理阻断核糖体的 A 位点，因此任何正在进行的蛋白质制造过程都必须先完成，然后致休眠因子才能附着在核糖体上来关闭蛋白质制造的过程。然而，Balon 可以附着在 A 位点附近，不需要穿过通道，因此无论核糖体在做什么，它都能来去自如。

尽管 Balon 的作用机制很新颖，但它其实是一种极为常见的蛋白质。Balon一经发现，海伦娜-布埃诺和梅尔尼科夫就在公共数据库中编录的所有细菌基因组中发现有 20%以上与 Balon 有亲缘关系。在美国得克萨斯大学医学院分子生物学家玛丽亚·雷巴克（Mariia Rybak）的帮助下，他们研究了其中两种细菌蛋白质的特征：一种来自人类病原体结核杆菌（Mycobacterium tuberculosis），另一种来自嗜热栖热菌（Thermus thermophilus），这种细菌生活在海底热泉，这里是最不可能发现嗜冷菌的地方。重要的是，这两种蛋白质也都会与核糖体的 A 位点结合。

至于其他细菌物种，大肠杆菌和金黄色葡萄球菌中不存在 Balon。这两种细菌最常被研究，也是细胞休眠研究中最常使用的模型生物。海伦娜-布埃诺说，由于此前只关注少数实验室生物，科学家忽略了一种广泛存在的休眠机制。“我尝试探究大自然中一个不起眼的角落，然后碰巧发现了一些东西。”

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生物要休眠

每个细胞都需要有休眠以及择机复苏的能力。梅尔尼科夫说，大肠杆菌有五种不同的休眠模式，每种模式都足以独立地帮助这种微生物度过危机。

“大多数微生物都在挨饿，”法国里昂大学的微生物学家阿什利·沙德（Ashley Shade，未参与这项研究）说，“它们生活在困顿中，无法正常繁殖，也没有过上更好的生活。”

不过，在非饥饿期，休眠也是有必要的。即便是整体不会完全进入休眠状态的生物，如大多数哺乳动物，它们身体中的一些单个细胞群也必须等待最佳激活时机。例如，人类卵细胞可以在卵巢中保持休眠数十年同时不丧失其生殖能力，人出生后干细胞会进入骨髓，并进入休眠状态，而后等待身体召唤它们生长和分化，神经组织中的成纤维细胞、免疫系统中的淋巴细胞，以及肝脏中的肝细胞都会进入不活跃、不分裂的休眠状态，之后再重新激活。

“这并不是细菌或古菌所独有的，”列侬说，“生命之树上的每一种生物都可以采取这种策略来暂停新陈代谢。”熊会冬眠，疱疹病毒有潜伏期，两栖动物会夏眠，且鸟类会假死。这些词语都表达了相同的意思：生物会在合适的条件下进入可逆的休眠状态。

“在休眠出现之前，生命只能不间断地生长，”梅尔尼科夫说，“让生命暂停是一种奢望。”

这也是一种种群尺度上的“保险”。有的细胞通过识别环境变化并作出相应的响应，从而进入休眠状态。然而，许多细菌采用的是一种随机策略。列侬表示，“在随机波动的环境中，如果不休眠一段时间，那么当不可预料的灾难来临时，整个种群都有可能面临被灭绝的风险。”即便是在最健康、最幸福、生长速度最快的大肠杆菌菌落中，也有 5%~10% 的细胞处于休眠状态。面对恶劣的情况，它们那些更活跃但也更脆弱的近亲很可能会遭遇意外，但它们却能存活下来。

从这个意义上说，休眠是一种应对全球性灾难的生存策略——这正是海伦娜-布埃诺研究休眠的原因。她想知道面对气候变化，哪些生物可以稳定存活，哪些生物有较强的恢复力，以及哪些细胞过程（比如与 Balon 有关的休眠）可能会对生物生存有所帮助。

更重要的是，梅尔尼科夫和海伦娜-比诺希望，Balon 的发现以及它普遍存在的特征能够帮助人们重新思考生命的意义。我们都经常处于休眠状态，并且很多人非常享受这种状态。梅尔尼科夫说，“我们一生中有三分之一的时间都在睡觉，但却从不讨论这一点。”

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