Nature | 郑庆飞等揭示一种新型组蛋白翻译后修饰的调控机制及其对于神经节律性的调控作用

简而言之，表观遗传学调控指的是生命体在不影响遗传物质DNA本身序列的前提下通过调控基因转录进而影响表型的过程。常见的表观遗传学调控包括DNA后修饰，RNA转录后修饰和组蛋白翻译后修饰等。组蛋白的翻译后修饰（也被称为组蛋白密码，Histone Code）在表观遗传学调控中扮演着至关重要的角色，常见的组蛋白翻译后修饰 （例如甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等） 直接参与了对基因转录的调控(激活或沉默)、常染色质和异染色质的相互转变、DNA损伤修复等重要的生理和病理过程。

近年来,一类由常见神经递质引发的新型组蛋白翻译后修饰被发现和报道【1,2】,即组蛋白H3第五个氨基酸 （谷氨酰胺） 的单胺化 （Monoaminylation） 。目前已经报道的组蛋白单胺化类型包括5-羟色胺化 （H3Q5ser）【2】和多巴胺化 （H3Q5dop）【2】,两者对于不同脑区的基因转录具有重要的表观遗传学调控作用。在前期的工作中，人们发现谷氨酰胺转胺酶2 （Transglutaminase 2, TG2） 是H3Q5单胺化的“书写器” （Writer）【1】，但是长期以来该组蛋白翻译后修饰的“擦除器” （Eraser） 和动态调控过程一直不为人知。

2025年1月8日，郑庆飞博士等在Nature杂志上发表了题为Bidirectional histone monoaminylation dynamics regulate neural rhythmicity的研究论文，首次报道了组蛋白单胺化动态过程的生化调控机制及其在神经节律性的作用。

在前期的研究工作中，普渡大学药学院的郑庆飞课题组开发了一系列的化学生物学工具，他们通过生物正交反应特异性地标记和富集了不同种类生物样本中的组蛋白单胺化翻译后修饰，并首次发现组蛋白H3Q5的单胺化修饰在肿瘤细胞中大量积累并通过多种机理起到了重要的表观遗传学调控作用【3-5】。在本研究中，郑庆飞博士等首先通过化学生物学手段实现了对于H3Q5ser的动态检测 （图1） 。

图1 通过化学生物学标记的手段对于H3Q5ser的动态进行检测

在此基础上，他们通过一系列的生物化学和细胞生物学手段证实了TG2的关键催化残基C277通过转氨反应与H3的Q5残基形成关键硫酯中间体，该活性中间体能够与生物体内的单胺代谢产物 （5-羟色胺、多巴胺、组胺等） 发生亲核取代反应 （图2） ，最终在底物谷氨酰胺残基的侧链形成稳定的异肽键 （Isopeptide Bond） ，而由于TG2催化的转氨反应具有可逆性和广谱的底物适应性，H3Q5单胺化的引入、移除和置换均可由TG2独自催化调控完成。这表明TG2不仅仅是H3Q5单胺化的“擦除器”还是它的“涂改器蛋白” （Rewriter/Exchanger） 。

图2 H3Q5单胺化的引入、移除和置换均可由TG2通过可逆的转氨反应独自催化调控完成

在了解了TG2对于H3Q5单胺化独特的生化调控机制之后，作者预测了一类新型的组蛋白单胺化，即H3Q5组胺化 （H3Q5his） ，并通过质谱分析和生化分析等手段成功证明了其在肿瘤细胞系和小鼠脑组织中的存在。同时，作者发现H3Q5his在结节乳头核 （Tuberomammillary Nucleus; TMN） 。TMN是位于下丘脑后三分之一处的“组胺能核”，主要由组胺能神经元 （即组胺释放神经元） 组成，主要涉及对觉醒、学习、记忆、睡眠和能量平衡的控制。作者随后发现，TMN中H3Q5his的动态变化与小鼠的睡眠和神经节律性具有显著相关。他们通过进一步的结构生物学和转录组学分析，阐明了H3Q5his通过电荷作用抑制H3K4甲基转移酶复合体中WDR5亚基与H3 N-端的结合作用，进而实现对于神经节律性相关基因的转录调控作用；反之，H3Qser却能通过增强WDR5亚基与H3 N-端的结合作用，实现相反的基因调控作用（图3）。

图3 H3Q5his和H3Q5ser的动态变化对于神经节律性的表观遗传学调控作用

总之，在本研究中，作者们通过综合使用化学生物学、生物化学、细胞生物学、神经生物学、结构生物学等手段阐明了组蛋白单胺化动态过程的生化调控机制及其对神经节律性的重要调控作用，首次报道了组蛋白组胺化的存在，并为今后人们针对TG2这一靶点对神经功能紊乱（例如失眠等）进行治疗提供了启示。

本文的通讯作者是西奈山医学院的Ian Maze，纪念斯隆凯特琳癌症中心的Yael David和清华大学的李海涛博士。

本文第一作者郑庆飞博士目前在普渡大学药学院药物化学和分子药理学系任助理教授，课题组将招收多名博士后研究员、研究助理和博士研究生，欢迎具有化学、药学、生物学或医学背景的申请者，感兴趣的同学请查看 （） 。

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08371-3

参考文献

1. Farrelly, L. A., Thompson, R. E., Zhao, S., Lepack, A. E., Lyu, Y., Bhanu, N. V., ... & Maze, I. (2019). Histone serotonylation is a permissive modification that enhances TFIID binding to H3K4me3. Nature, 567(7749), 535-539.

2. Lepack, A. E., Werner, C. T., Stewart, A. F., Fulton, S. L., Zhong, P., Farrelly, L. A., ... & Maze, I. (2020). Dopaminylation of histone H3 in ventral tegmental area regulates cocaine seeking. Science, 368(6487), 197-201.

3. Zhang, N., Wu, J., Hossain, F., Peng, H., Li, H., Gibson, C., ... & Zheng, Q. (2024). Bioorthogonal labeling and enrichment of histone monoaminylation reveal its accumulation and regulatory function in cancer cell chromatin. Journal of the American Chemical Society, 146(24), 16714-16720.

4. Zhang, N., Gao, S., Peng, H., Wu, J., Li, H., Gibson, C., ... & Zheng, Q. (2024). Chemical proteomic profiling of protein dopaminylation in colorectal cancer cells. Journal of Proteome Research, 23(7), 2651-2660.

5. Zhang, N., Wu, J., Gao, S., Peng, H., Li, H., Gibson, C., ... & Zheng, Q. (2024). pH-Controlled chemoselective rapid azo-coupling reaction (CRACR) enables global profiling of serotonylation proteome in cancer cells. Journal of Proteome Research, 23(10), 4457-4466.

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