上海
撰文 | 小愚
衰老在某种程度上可以定义为分子，细胞，器官等多个层面上的失调甚至紊乱【1,2】。脑作为哺乳动物最为复杂的器官，由成千上万种神经细胞和非神经细胞组成，其在衰老过程中的变化，尤其是在单细胞水平和分子水平的响应对探究自然衰老和疾病的发生发展至关重要。
2025年1月1日，美国Allen Institute for Brain Science的Hongkui Zeng(曾红葵)和Bosiljka Tasic合作在Nature上发表了文章Brain-wide cell-type-specific transcriptomic signatures of healthy ageing in mice，利用单细胞测序技术成功绘制了全脑细胞衰老图谱，在单细胞水平揭示了脑功能随年龄变化的分子机制，为研究衰老相关的功能变化以及衰老与疾病的交互奠定了重要基础。
本研究对来源于雌性和雄性年轻 (2月龄) 和老年小鼠 (18月龄) 的前脑、中脑和后脑区域多个脑区进行系统性单细胞转录组学分析，生成了约120万高质量脑细胞转录组的数据集。当对所有细胞进行高分辨率聚类分析时，研究人员得到847个细胞亚群，其中至少14细胞亚群是与年龄高度相关，尤其是胶质细胞类型。在更广泛的细胞亚类和超类水平上，作者们研究鉴定出2,449个独特的年龄差异表达基因，挖掘出了与年龄相关的基因表达特征。此外，尽管大多数年龄差异基因存在不同细胞表达状况的异质性，但也存在一些跨细胞类型的共通老化特征，例如：在许多神经元类型、主要星形胶质细胞类型和成熟少突胶质细胞中，与神经元结构和功能相关的基因表达量是降低的，而免疫细胞类型和某些血管细胞类型中，与免疫功能、抗原呈递、炎症和细胞迁移相关的基因表达量是增加的。这些都充分的体现了不同脑细胞应对衰老过程中的相对普遍性，复杂性和特异性。
值得注意的是该研究还发现，一些对衰老最敏感的细胞类型集中在下丘脑第三脑室周围，包括室管膜细胞、鞘突胶质细胞 (Tanycytes) ，以及弓状核 (Arcuate nucleus) 、背内侧核 (Dorsomedial nucleus) 和室旁核 (Paraventricular nucleus) 等与机体能量稳态调控相关的特定神经元。这些细胞存在神经功能下降以及免疫反应增强的双重特征。
图1：不同细胞类群在衰老过程中的基因表达模式
本研究首次系统性地揭示了正常衰老过程中，全脑细胞类型特异性相关的动态转录组学变化，为理解衰老对脑功能的影响提供了重要的分子基础。此外，该研究提示下丘脑第三脑室可能是小鼠脑衰老的“核心区域”，为研究衰老与能量稳态调控之间的联系提供了新的方向。总之，本研究通过提供全脑细胞特异衰老基因表达图谱，为进一步探索衰老与神经退行性疾病之间的相互作用提供了重要资源。
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08350-8
制版人：十一
参考文献
1. Mattson, M. P. & Arumugam, T. V. Hallmarks of brain aging: adaptive and pathological modification by metabolic states.Cell Metab.27, 1176–1199 (2018).
2. López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. The hallmarks of aging.Cell153, 1194–1217 (2013).
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