Cell子刊：浙江大学王宇浩团队等发现肠道菌群通过lncRNA抑制结直肠癌的新机制

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

2024年1月3日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院王宇浩研究员团队联合浙江大学医学院附属第二医院陈佳欣副研究员及浙江大学医学院附属邵逸夫医院宋章法教授，在 Cell 子刊Developmental Cell上发表了题为：Gut microbiota protect against colorectal tumorigenesis through lncRNA Snhg9 的研究论文。

该研究首次发现，肠道微生物群通过抑制长链非编码RNA（lncRNA）Snhg9，发挥限制结直肠肿瘤发生发展的作用。

肠道微生物群是结直肠癌（CRC）发生发展的关键环境因素。该研究发现，在结肠轻度炎症的情况下，肠道微生物群对小鼠结直肠肿瘤的发生具有保护作用。肠道微生物群的这种保护是通过抑制长链非编码RNA（lncRNA）Snhg9实现的。

Snhg9 通过抑制肿瘤抑制因子 p53 来促进肿瘤生长。而 Snhg9 通过将 p53 去乙酰化酶 SIRT1 与细胞周期和凋亡调节因子 2 （CCAR2）解离，来抑制 p53 活性。使用抗生素清除肠道微生物群能够上调 Snhg9 表达并加速结直肠癌（CRC）进展。

此外，Snhg9 是功能上保守的。尽管人类 SNHG9 与小鼠 Snhg9 在序列上相似性较低，但它们通过相同的机制促进肿瘤生长。

该研究的核心发现：

• 抗生素诱导的微生物群清除，加速了结直肠癌的进展；

• 微生物群通过抑制结肠中 lncRNA Snhg9 表达来预防结直肠癌；

• Snhg9 通过激活 SIRT1 并抑制肿瘤抑制因子 p53 来促进结直肠癌的发生；

• 人类 SNHG9 和小鼠 Snhg9 虽然序列相似性低，但在功能上是保守的。

王宇浩，2012年赴德克萨斯大学西南医学中心攻读博士学位，师从美国科学院院士、肠道微生态领域领军学者Lora Hooper教授。2017年博士毕业后，王宇浩博士继续在西南医学中心免疫学系从事博士后研究，并成为HHMI助理研究员。在此期间，王宇浩致力于探索肠道微生物和宿主间的共生关系和相互影响。2020年12月，王宇浩回国加入了浙江大学医学院附属第一医院/转化医学研究院

2017年9月，Lora Hooper、王宇浩等在Science期刊发表了题为：The intestinal microbiota regulates body composition through NFIL3 and the circadian clock 的研究论文 【2】 。

该研究首次发现，肠道微生物群通过昼夜节律转录因子NFIL3来调控宿主的脂质吸收和输出，这一发现为肠道微生物群如何调控身体组成提供了新见解，确立了 NFIL3 作为肠道微生物群、生物钟和宿主代谢之间的重要分子纽带。

2019年，Lora Hooper、王宇浩等在Science期刊发表了题为： The intestinal microbiota programs diurnal rhythms in host metabolism through histone deacetylase 3 的研究论文 【3】 。

该研究首次发现，肠道微生物群通过诱导肠道上皮细胞表达组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）调控小鼠小肠的日间代谢节律。这一研究结果揭示了HDAC3整合肠道微生物和昼夜节律信号来调节日间代谢节律，并指出了肠道微生物群控制宿主代谢的关键机制。此外，HDAC3 还直接激活雌激素相关受体 α，促进脂质吸收。这也解释了为什么缺乏肠道微生物群的小鼠不会在高脂饮食下肥胖。

2023年8月24日，Lora Hooper、王宇浩等在Science期刊 发表了题为： The gut microbiota reprograms intestinal lipid metabolism through long non-coding RNA Snhg9 的研究论文 【4】 。

该研究首次发现，肠道微生物群通过抑制小肠上皮细胞中长链非编码RNA（lncRNA）Snhg9的表达来重编程小鼠肠道的脂质代谢，确定了 lncRNA 在肠道菌群调控宿主代谢中的一个意想不到的作用。这些发现也为通过靶向 lncRNA Snhg9 和肠道微生物群来治疗代谢性疾病的提供新策略。

论文链接：

1. https://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807(24)00734-2

2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.aan0677

3. https://www.science.org/doi/10.1126/science.aaw3134

4. https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade0522