2024年，降压药已经发展到什么程度了？4大新型降压药进展盘点

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长效降压、肾脏获益……

撰文 | 柚子

高血压是心血管疾病的风险因素，也是全球人口过早死亡的主要原因。尽管高血压人群庞大，但据柳叶刀2021年的数据统计[1]，在接受治疗的高血压人群中，大约只有五分之一得到了足够的血压控制。药物的依从性差是影响高血压控制率的原因之一。

尽管目前能够有效降压的药物超过10种，但现有的治疗手段仍不能满足所有的治疗需求。因此，研究者们仍在探索新的治疗方法，寻求更有效且持久的降压策略。近期，Circulation杂志发表了一篇针对降压药物的综述，文章总结了目前降压新药的研究进展[2]，多款药物的研究数据已经显示出了长效或肾脏、心血管疾病获益。

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醛固酮靶向治疗

醛固酮失调是许多高血压患者的发病原因，醛固酮受体拮抗剂（MRA）分为甾体MRA和非甾体MRA，已经获得国内外指南推荐用于治疗心衰、高血压患者。

尽管甾体MRA（如螺内酯、依普利酮 ）理论上应更广泛地应用于临床，但临床上往往因考虑其可能导致高钾血症、激素相关副作用而犹豫不决。非甾体MRA的降压能力各不相同。例如，Esaxerenone在日本获批用于高血压治疗，但另一款非甾体MRA药物Ocedurenone在Clarion-CKD试验中未能显著降低血压。

与此同时，抑制醛固酮合成酶的药物（ASI）正在开发中，以降低血压而不产生MRA的副作用。其中，比较热门的是Lorundrostat和Baxdrostat[3]。

• Lorundrostat的初始血压数据来自Target-HTN试验，关键试验的结果预计将于2025年公布。

• Baxdrostat的两项试验则提供了相互矛盾的结果。BrigHTN 试验表明，服用至少3种降血压药物的参与者血压显著降低[2mg剂量组与安慰剂组之间收缩压的最小二乘法差值，-11.0mmHg （95% CI，-16.4~-5.5；P<0.001）]。而 HALO 试验显示，与安慰剂相比，血压降低没有统计学意义。

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血管紧张素原靶向治疗

血管紧张素原作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的最上游成分，是降低血压的一个有效靶点。血管紧张素原主要在肝脏产生，使其成为 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联RNA基治疗的理想目标。

标准RAS药物如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素 II 受体阻滞剂（ARB），长期使用会导致肾素代偿性升高，继而造成RAS逃逸（图1B）。而小干扰RNA（siRNA）疗法可以防止RAS逃逸，使肾素代偿性上升，从而获得更有效的 RAS 抑制和长期血压控制的优势[4]。

图1.GalNAc-AGT-siRNA（A）；RAS逃逸与siRNA药物机制（B）

• Zilebesiran是一种靶向血管紧张素原的siRNA。研究显示，在未服用任何降压药物的高血压患者中，单剂量Zilebesiran显示出持续6个月的血压降低效果。与安慰剂相比，不同剂量的Zilebsiran的24小时平均动态收缩压降低14~17mmHg。正在进行的 KARDIA-3研究正在评估 Zilebesiran在服用2至4种药物患者中降低血压的能力[5]。

图2.Zilebesiran（150mg，每 6 个月一次）和安慰剂组24 小时平均动态收缩压变化

3

GLP-1和GIP受体激动剂

25%-75%的高血压可归因于肥胖。胰高血糖素样肽受体1（GLP-1）激动剂和联合GLP-1/GIP受体激动剂在治疗肥胖、动脉粥样硬化性心血管疾病和心力衰竭等疾病方面有效，因此，这些药物可能对治疗顽固性高血压甚至初始高血压治疗有益，并且有证据表明GLP-1受体激动剂可以显著减少临床上重要的肾脏事件[6]。

• SURMOUNT-1的24小时动态血压亚组研究显示[7]，在基线血压为125mmHg的人群中，与每周10mg剂量的安慰剂相比，每周一次的替尔泊肽使收缩压降低了>10mmHg。

图3.白天和夜间血压的结果均显示，与安慰剂相比，每种剂量的替尔泊肽治疗都显著降低24小时收缩压。

4

NPR1受体激动剂

利钠肽（NPs）通过利钠肽受体1（NPR1）调节血管张力。激活NPR1可以降低血压，并影响钠排泄和利尿。

• XXB750是一种NPR1激动剂，通过皮下给药，其2期剂量寻找研究已完成，结果待定。

• REGN5381是一种激活NPR1的单克隆抗体，目前在早期临床试验中产生了预期的血流动力学效应，表现出静脉压的降低，但利尿和利钠没有明显体现。

近期批准的降压新疗法一览

2024年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了双重内皮素受体拮抗剂Aprocitentan用于治疗高血压。尽管其3期试验中的收缩压降低幅度（4~6mmHg）并不令人满意，但其不升高血清钾和对肾功能中性影响，可能使其成为慢性肾脏病患者的谨慎选择。

2023年11月，FDA批准了射频和超声波肾脏去神经治疗，这是在既往多次试验和尝试的高潮，旨在证明一次性基于导管的干预可以有效降低血压，提供了除改变生活方式、药物外的另一种高血压治疗选择。

总结

新的治疗选择正在不断涌现，未来的高血压研究可能将进一步找到上述新疗法对应降压效果更显著的患者表型。例如，由醛固酮失调引起的高血压患者可能最适合使用ASI治疗，而与肥胖相关的高血压患者可能最适合使用GLP1受体激动剂作为前线治疗。相信随着新疗法的不断涌现和研究的深入，我们有望看到更多有效的治疗选择，以应对高血压这一全球性健康挑战。

参考文献：

[1]NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in hypertension prevalence and progress in treatment and control from 1990 to 2019: a pooled analysis of 1201 population-representative studies with 104 million participants. Lancet. 2021 Sep 11;398(10304):957-980.

[2]Laffin LJ. Future of Antihypertensive Therapies. Circulation. 2024 Dec 17;150(25):1987-1989. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072417. Epub 2024 Dec 16.

[3]Verma S, Pandey A, Pandey AK, et al. Aldosterone and aldosterone synthase inhibitors in cardiorenal disease. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2024;326:H670–H688.

[4]Ranasinghe P, Addison ML, Webb DJ. Small Interfering RNA Therapeutics in Hypertension: A Viewpoint on Vasopressor and Vasopressor-Sparing Strategies for Counteracting Blood Pressure Lowering by Angiotensinogen-Targeting Small Interfering RNA. J Am Heart Assoc. 2022 Oct 18;11(20):e027694.

[5]Bakris GL, Saxena M, Gupta A, et al; KARDIA-1 Study Group. RNA interference with zilebesiran for mild to moderate hypertension: the KARDIA-1 randomized clinical trial. JAMA. 2024;331:740–749.

[6]Badve SV, Bilal A, Lee MMY, et al. Effects of GLP-1 receptor agonists on kidney and cardiovascular disease outcomes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Nov 25:S2213-8587(24)00271-7.

[7]de Lemos JA, Linetzky B, le Roux CW, et al. Tirzepatide Reduces 24-Hour Ambulatory Blood Pressure in Adults With Body Mass Index ≥27 kg/m2: SURMOUNT-1 Ambulatory Blood Pressure Monitoring Substudy. Hypertension. 2024 Apr;81(4):e41-e43.

[8]Dunn ME, Kithcart A, Kim JH, et al. Agonist antibody to guanylate cyclase receptor NPR1 regulates vascular tone. Nature. 2024 Sep;633(8030):654-661.

责任编辑：银子

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