Nat Commun丨温增麒/龙海珍团队揭示核小体状态“编码”DNA复制时序和3D基因组信息

在真核生物中，核小体作为染色质的基本结构单位，对基因组的结构和功能有重要的调控作用。核小体核心由147 bp的DNA缠绕在组蛋白八聚体上而成。组蛋白八聚体与DNA之间存在多重相互作用，从而稳定核小体构象【1】。然而，核小体的构象是动态变化的，例如核小体上的DNA能够在缠绕与解缠绕之间迅速转换【2-3】。核小体的动态变化与细胞生命活动息息相关。在生理条件下，例如在DNA复制和基因转录等过程中，核小体需要解聚和重新装配【4-5】。目前关于核小体构象的动态变化和调控的研究多集中在体外，而细胞内核小体的动态变化和调控所知较少。

2025年1月2号，中山大学医学院温增麒课题组与深圳湾实验室分子生理学研究所龙海珍课题组合作在Nature Communications杂志在线发表了题为Nucleosome wrapping state encode principles of 3D genome organization的研究论文。该项研究利用wrapping-seq技术分析了小鼠胚胎干细胞全基因组核小体上DNA的缠绕状态，并鉴定出核小体缠绕结构域（Nucleosome Wrapping Domains, NRDs），从而揭示了核小体状态与DNA复制时序和三维基因组结构之间的关系。

研究者建立了Wrapping-seq方法，利用在MNase酶切作用下全基因组上核小体保护的DNA片段数据，计算获得核小体缠绕指数 （Nucleosome Wrapping Index, NRI） 。NRI值越大说明核小体上DNA缠绕越紧凑。随后研究者对全基因组NRI数据进行分析，发现一些较大的基因组区域具有连续的核小体缠绕状态。对基因组进行分割后将这种结构域定义为核小体缠绕结构域 （NRDs） ，其中富含正NRI数值的称作紧密型核小体缠绕结构域 （Tight NRDs, TiNRDs） ；富含负NRI数值的称为松散型核小体缠绕结构域 （Loose NRDs, LoNRDs） 。通过利用公共数据库中果蝇和酵母的MNase-seq数据计算NRI值，发现了和小鼠胚胎干细胞中类似的核小体缠绕结构域，说明该结构域在不同物种之间是保守存在的。进一步的分析发现核小体缠绕指数与基因表达和常染色质标记 （DNase I、H3K4me1、H3K4me3） 正相关，而与异染色质标记 （H3K9me3、H3K27me3） 相关性较差，提示常染色质区域的核小体缠绕更紧密，而异染色质区域的核小体缠绕状态更松散。

在DNA复制过程中，核小体有解离和重新组装的过程，那在DNA复制过程中核小体的缠绕状态是如何变化的呢？通过利用EdU标记新生的核小体，研究者观察到全基因组范围内新生核小体的缠绕状态在DNA复制后逐渐恢复。接着用转录抑制剂处理发现NRDs的建立不受转录抑制的影响，但新生核小体的缠绕状态的恢复被抑制了，表明转录能够促进DNA复制后新生核小体上DNA的缠绕。

已有研究发现Hi-C定义的染色质区室 （Compartment domain） 与DNA复制时序域 （Replication timing domain） 高度相似【6】。而本研究发现，核小体缠绕指数 （NRI） 数值在全基因的分布与Hi-C的PC1 数值和DNA复制时序数值几乎相同，而TiNRDs对应了A compartment和早期复制域，LoNRDs对应了B compartment和晚期复制域。

综上所述，如上图所示，该研究分析了小鼠胚胎干细胞全基因组水平上的核小体DNA缠绕长度，发现根据核小体构象状态，染色质形成紧密型核小体缠绕结构域 （TiNRDs） 和松散型核小体缠绕结构域 （LoNRDs） ，分别对应常染色质状态和异染色质状态。该研究揭示了一个由核小体构象定义的基因组结构特征，以及DNA复制和转录对核小体构象的调控作用，描绘了核小体构象与基因组三维结构和DNA复制时序之间的关系。该发现将染色质的结构单元—核小体的状态与基因组的高级结构和功能联系起来，从而为理解基因组结构与功能的协同调控提供了新的视角。

深圳湾实验室分子生理学研究所特聘研究员龙海珍为该论文通讯作者，中山大学医学院副教授温增麒为该论文第一作者和共同通讯研究者。深圳湾实验室龙海珍课题组博士生房瑞新和张茹鑫、研究助理于欣倩，以及中山大学医学院研究生周凡力等人为本论文做出了重要贡献。

龙海珍，深圳湾实验室特聘研究员，2024年国家优秀青年科学基金项目获得者，课题组长期致力于DNA复制的表观遗传调控机制及其在细胞分化发育和疾病发生中的作用，研究成果发表于Nature、Molecular Cell、Nature Structural & Molecular Biology、Nature Communications等国际学术期刊上，诚邀对该领域有兴趣的博士后、博士研究生和硕士研究生加盟。课题组详细信息请见网站：

https://www.szbl.ac.cn/scientificresearch/researchteam/2279.html

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http://doi.ort/10.1038/s41467-024-54735-8

制版人：十一

参考文献

1. Luger, K., Mäder, A.W., Richmond, R. K., Sargent, D. F.&Richmond, T. J. (1997) Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 Å resolution.Nature389, 251–260.

2. Li, G., Levitus, M., Bustamante, C. & Widom, J. (2005) Rapid spontaneous accessibility of nucleosomal DNA.Nat. Struct. Mol. Biol.12, 46–53.

3. Luger, K., Dechassa, M. L. & Tremethick, D. J. (2012) New insights into nucleosome and chromatin structure: an ordered state or a disordered affair?Nat. Rev. Mol. Cell Biol.13, 436.

4. Stewart-Morgan, K. R., Petryk, N. & Groth, A. (2020) Chromatin replication and epigenetic cell memory.Nature cell biology22, 361-371.

5. Chen, X. and Y. Xu. (2024) Interplay between the transcription preinitiation complex and the +1 nucleosome.Trends Biochem Sci49(2): 145-155.

6. Ryba, T. et al. (2010) Evolutionarily conserved replication timing profiles predict long-range chromatin interactions and distinguish closely related cell types.Genome Res.20, 761–770.

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