上海
心血管疾病已成为全球范围内的主要死亡原因之一，其导致的死亡占非传染性疾病死亡的50%以上，预计到2030年将导致超过2220万人死亡。晚期动脉粥样硬化斑块是首发或复发急性心脑血管缺血事件的核心病理生理基础。尽管抗栓和抗动脉粥样硬化等干预措施取得了一定成效，但即使在血脂达标的患者中，心血管事件复发风险依然较高。尤其在冠心病多支病变患者中，除了支架相关远期事件外，大多数复发的不良临床事件来源于残余晚期斑块。相比早期斑块的缓慢进展、可逆性及对干预的良好响应，晚期动脉粥样硬化斑块进展迅速，干预效果有限，且部分斑块存在药物抵抗。因此，深入揭示晚期动脉粥样硬化斑块的进展机制，制定精准化干预策略，对于降低急性心脑血管缺血事件的发生和复发至关重要。本研究旨在通过分子机制解析、精准医学技术与个性化治疗策略，探索有效干预晚期斑块的创新手段，实现心脑血管事件的精准防控。
2024年12月27日，哈尔滨医科大学田进伟/李水洁/季勇/于波研究团队，联合华东理工大学张健研究团队在晚期动脉粥样硬化治疗方面取得重要进展，在Developmental Cell杂志发表了题为HMOX1-LDHB interaction promotes ferroptosis by inducing mitochondrial dysfunction in foamy macrophages during advanced atherosclerosis的研究论文。该研究发现，TREM2low泡沫状巨噬细胞在晚期动脉粥样硬化进程发挥重要作用，其具有低氧化磷酸化（OXPHOS）和高铁死亡敏感性的独特代谢特征。这一过程受到动脉粥样硬化中逐渐铁累积的推动。本研究建立了HMOX1/LDHB控制的线粒体功能障碍与TREM2low泡沫状巨噬细胞铁死亡之间的直接联系，为晚期动脉粥样硬化提供了潜在治疗策略。
研究者首先对人颈动脉斑块的bulk RNA-seq数据进行了KEGG富集分析，发现无论是晚期与早期斑块 （GSE43292） 还是不稳定与稳定斑块 （GSE120521） 相比较，结果均显示铁死亡显著富集。Perls’染色和4-HNE染色也进一步验证了人晚期斑块中的铁死亡水平显著高于早期斑块。为了识别与铁死亡相关的细胞群，研究者分析了人颈动脉斑块scRNA-seq数据 （GSE159677） ，发现TREM2low泡沫巨噬细胞对铁死亡最为易感，并在所有髓系亚群中表现出最低的干性，处于巨噬细胞分化轨迹的末端。
为识别促进晚期动脉粥样硬化进展的关键因素，在四个数据集的14个交集DEGs中，HMOX1上调最为显著。HMOX1主要在巨噬细胞群中表达，特别是TREM2low泡沫巨噬细胞，这一点通过免疫荧光进一步验证。接着，研究者对OEHMOX1与OECtrl 的TMT蛋白组学数据进行富集分析，发现在OEHMOX1中大量线粒体相关通路下调。为确定HMOX1在线粒体功能调控中的下游靶标，研究者对HMOX1免疫沉淀的蛋白组学数据进行分析，确定了LDHB。并通过免疫荧光、PLA、CoIP、GST-pull down等实验，进一步验证HMOX1与LDHB之间的结合。此外，蛋白-蛋白对接和分子动力学 （MD） 模拟揭示了LDHB与HMOX1之间存在特别稳定的结合模式。
为进一步确定LDHB在线粒体功能调控中的下游靶标，研究者对LDHB免疫沉淀的蛋白组学数据进行富集分析，鉴定出多条与线粒体相关的通路，并最终锁定LONP1，一个特异性AAA+ ATP依赖的TFAM降解蛋白酶。并通过免疫荧光、PLA、CoIP等实验，进一步验证LDHB与LONP1之间的结合。接着，在Hmox1∆LysM小鼠的BMDMs中，PLA实验证明线粒体中的LDHB-LONP1相互作用增加。蛋白-蛋白对接也显示LONP1-LDHB结合构象是一种保守的结合模式，重要的是，LONP1和HMOX1在LDHB上的结合表面存在重叠，提供了HMOX1和LONP1竞争性结合LDHB的结构基础。为评估靶向LONP1治疗动脉粥样硬化的潜在应用价值，Apoe-/-小鼠在接受16周高脂饮食 （HFD） 和铁过载治疗期间给予LONP1抑制剂硼替佐米，组织病理染色显示，硼替佐米减轻泡沫巨噬细胞的线粒体功能障碍，并显著减少斑块和坏死核心面积。
本研究阐明了晚期动脉粥样硬化中泡沫状巨噬细胞铁死亡的细胞特征和分子机制，并为其提供了潜在的治疗策略。
哈尔滨医科大学田进伟/李水洁/季勇/于波和华东理工大学张健教授为本研究的共同通讯作者。
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.12.011
https://authors.elsevier.com/a/1kL0f5Sx5gxm6Y
制版人：十一
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