《自然-癌症》年度回顾：2024癌症药物的里程碑进展

药明康德内容团队编辑

在2024年，癌症治疗领域实现了多个突破。这一年，我们见证了大型医药企业在放射性药物研发上的积极布局，同时，抗体偶联药物、小分子靶向药物、分子胶降解剂以及下一代T细胞免疫疗法等前沿领域也成为了业界战略发展的重点，推动了精准肿瘤学迈向新的发展阶段。在这一年中，众多新药成功获批，为患者带来新的治疗希望。与此同时，一些处于临床开发阶段的疗法也显示出了广阔的前景。

近期，《自然》子刊Nature Cancer发文回顾了2024年癌症新药获批情况，以及其它抗癌疗法的研发进展。在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料与这篇观点文章，与读者共同回顾这一年中癌症治疗领域的进展与革新。这些进展不仅对患者和医疗工作者有着深远的影响，也预示着未来癌症治疗的发展方向。

T细胞疗法领域实现多个“首次”

细胞疗法在血液学肿瘤领域已取得了显著成就。然而，实体瘤因其免疫抑制性肿瘤微环境以及抗原表达的异质性等特点，为细胞疗法的应用带来了重重挑战。在2024年，首个针对实体瘤的T细胞疗法成功获得批准，标志着细胞疗法迈入了一个全新的时代，为多种类型肿瘤的治疗开辟了更为广阔的前景。

具体而言，2024年2月16日，美国FDA 了 Iovance Biotherapeutics的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi（lifileucel），用于治疗晚期黑色素瘤。Amtagvi不仅是首款获批的TIL疗法，也是首款获批治疗实体瘤的T细胞疗法，这在细胞疗法的发展史上具有重要意义。这种创新疗法依赖于从患者的癌症组织中提取并纯化肿瘤驻留的、针对新抗原的T细胞，并在体外进行扩增。当这些T细胞被重新输回患者体内时，它们能够识别并攻击恶性癌细胞，为黑色素瘤患者提供了一种个体化的治疗方法。

此外，在同年8月，首个针对实体肿瘤的工程化T细胞疗法Tecelra（afami-cel）获得美国FDA ，用于治疗既往接受过化疗的某些 HLA类型的晚期MAGE-A4+滑膜肉瘤成人患者。Tecelra利用慢病毒载体在患者来源的T细胞中表达亲和力增强的T细胞受体（TCR），专门针对MAGE-A4——一种在滑膜肉瘤和其他实体癌症中常见的肿瘤相关抗原。

目前，许多TCR和TIL细胞疗法正处于临床开发阶段，并有望在未来几年内上市。例如，Adaptimmune Therapeutics的工程化TCR-T细胞疗法lete-cel目前正处于2期临床开发阶段。根据2024年11月公布的临床试验 ，64名患有滑膜肉瘤或黏液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）的患者中有27名（42%）达成了根据RECIST v1.1标准的缓解，并且这些患者的中位缓解持续时间超过一年。Adaptimmune计划在2025年年底前启动lete-cel的生物制品许可申请（BLA）滚动提交，用于治疗晚期或转移性滑膜肉瘤和MRCLS。

由Immatics研发的TCR-T细胞疗法IMA203在1b期临床试验中 ，92%的转移性黑色素瘤患者的疾病得到了控制，且患者的中位缓解持续时间超过一年。基于这些积极的数据，Immatics已于2024年12月启动了3期临床试验SUPRAME，预计患者招募将于2026年完成，并计划在2026年初进行预定的中期分析。

在2024年，针对实体肿瘤的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法取得了显著进展。特别是在胶质母细胞瘤治疗领域，今年公布的几项早期试验显示，下一代CAR工程技术有望克服肿瘤抗原异质性和免疫抑制问题，这些难题曾长期阻碍该领域的发展。例如，3月份《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的 显示，3名复发性胶质母细胞瘤（GBM）患者在接受名为CARv3-TEAM-E的CAR-T细胞疗法治疗后，大脑肿瘤在1-5天内迅速缩小，其中一名患者的肿瘤在第5天几乎完全消失，另一名患者的病情缓解时间超过5个月。CARv3-TEAM-E是一种靶向表皮生长因子受体III型突变体（EGFRvIII）的CAR-T疗法，EGFRvIII作为一种肿瘤特异性抗原，在正常组织细胞中并不表达，因此可作为肿瘤治疗的候选靶点。此外，该疗法通过分泌T细胞结合抗体分子（TEAM）可同时靶向野生型EGFR蛋白。

为了解决目前体外CAR-T细胞疗法产品的复杂性等问题，近年来，研究者开发了直接在体内制造CAR-T细胞的替代策略。这些策略包括通过工程纳米载体或病毒载体直接引入编码CAR的转基因，在体内生成CAR-T细胞。目前，已有多家公司在体内CAR-T细胞疗法领域布局，如Interius、Umoja和Kelonia采用了能够使免疫细胞发生永久性变化的工程化慢病毒载体，而Capstan、Myeloid Therapeutics、Orbital和Orna则优先考虑脂质纳米颗粒（LNPs），以在目标细胞中诱导CAR表达的短暂激增。2024年7月，Interius BioTherapeutics宣布其在研体内CAR-T疗法INT2104的临床1期试验已 ，用于治疗B细胞恶性肿瘤。该公司已在10月完成首例患者给药，并预计该临床试验在2025年第一季度有望实现关键里程碑。根据行业媒体STAT报道，INT2104是首个进入人体临床试验的体内CAR-T疗法。

▲已进入/即将进入临床阶段的体内CAR免疫细胞疗法（数据来源：参考资料[2]）

除了批准创新细胞疗法，美国FDA还批准了多款细胞疗法的扩展适应证。例如，百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）旗下的CD19 CAR-T疗法Breyanzi（lisocabtagene maraleucel，liso-cel），该疗法在2021年首次获得美国FDA ，此后多次获得美国FDA批准扩 展适应证。2024年，美国FDA 其用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者，成为首款用于上述适应证的CAR-T细胞疗法。再者，两种已获批的BCMA CAR-T疗法——Carvykti和Abecma，在2024年获得美国FDA批准扩展适应证，获批在多发性骨髓瘤治疗的早期阶段使用。

创新免疫药物多点突破，引领癌症治疗新时代

2024年5月，美国FDA 了针对 CD3和DLL3的双特异性T细胞结合器（BiTE）Imdelltra（tarlatamab）上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。这一批准标志着Imdelltra成为首款用于治疗实体瘤的BiTE疗法。随着Imdelltra的获批，针对DLL3的靶向研究获得了新的动力，目前有几种针对DLL3的双特异性、三特异性抗体和抗体偶联药物（ADC）正处于临床开发阶段。

2024年还有其他创新免疫药物取得了显著进展。这一年，双特异性抗体Ziihera（zanidatamab）、IL-15受体超级激动剂Anktiva、以及靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的抗体Vyloy（zolbetuximab）等创新疗法相继上市，分别用于治疗胆道癌、非肌层浸润性膀胱癌、胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌。这些疗法在各自的治疗领域均为“first-in-class”疗法。具体来说，Jazz Pharmaceuticals在其新闻稿中宣布，Ziihera是美国FDA批准的首款用于治疗HER2阳性胆道癌的HER2靶向双特异性抗体。Anktiva是首个用于治疗对BCG无应答且伴有原位癌的非肌层浸润性膀胱癌的IL-15受体超级激动剂；Vyloy则是美国FDA批准的首个CLDN18.2靶向疗法。这些突破性疗法的上市，为患者提供了新的治疗选择，并可能改变未来癌症治疗的格局。

多款“first-in-class”药物重塑癌症靶向治疗

在2024年，癌症治疗领域迎来了一些创新靶向疗法的问世，这些疗法或是针对创新靶点，或是在作用机制上展现出独特优势。

6月，Rytelo（imetelstat）获得了美国FDA的 ，用于治疗骨髓增生异常综合征的成年患者，成为首个获得美国FDA批准的端粒酶抑制剂。Rytelo作为一种“first-in-class”的寡核苷酸端粒酶抑制剂，通过抑制端粒酶活性，控制癌变干细胞和祖细胞的无序增殖，诱导癌变细胞凋亡，具有改变疾病进程的活性。它被行业媒体Evaluate列为今年有望获批的。

此外，美国FDA还 了“first-in-class”小分子抑制剂Revuforj（revumenib），用于治疗携带KMT2A易位的复发或难治性（R/R）急性白血病的成人和1岁以上儿童患者。根据新闻稿，Revuforj是首款获批用于此类患者群体的menin抑制剂，是一款针对menin-KMT2A相互作用的强效、选择性小分子抑制剂，其新药申请曾获得美国FDA的 以及 。

今年还批准了几种靶向药物，虽然它们不是“first-in-class”药物，但对特定患者群体来说具有一定优势或独特的益处。例如Lazcluze（lazertinib），这是一种第三代EGFR抑制剂，专门针对带有EGFR T790M 突变的非小细胞肺癌患者，这是一种在使用EGFR阻断剂治疗后常见的耐药突变。还有Itovebi（inavolisib），这是一种选择性PI3Kα抑制剂，被 用于治疗特定类型的乳腺癌肿瘤。由于专注于PI3K的某一亚型，inavolisib展现出较少的非靶向活性，从而比此前选择性较差的抗PI3K药物具有更有利的安全性特征。

在神经系统肿瘤领域，2024年有两种新的小分子药物获批用于治疗脑部肿瘤。一种是Day One Biopharmaceuticals开发的泛RAF激酶抑制剂Ojemda（tovorafenib），另一种是Servier Pharmaceuticals公司的IDH1/2双重抑制剂Voranigo（vorasidenib），分别用于治疗携带BRAF重排（包括融合）变异的儿童低级别胶质瘤患者和携带易感IDH1或IDH2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤的12岁及以上成人和儿童患者。根据新闻稿，这两种疗法是美国FDA批准的首款用于上述患者群体的疗法。Ojemda是一款高度特异性的泛RAF激酶抑制剂，能够抑制携带BRAF融合或BRAF V600突变的肿瘤生长，并且具有大脑渗透性。Voranigo是一款具有脑渗透性与选择性的口服双重抑制剂，可抑制突变的IDH1/2蛋白，曾获得美国FDA授予的突破性疗法认定。

2024年，人们对针对KRAS蛋白的药物研发寄予厚望，尤其是期望在KRASG12C变异之外的突变上寻求突破。Revolution Medicines开发了一种选择性针对KRASG12D 的药物RMC-9805，根据1期临床试验 ，接受RMC-9805治疗的胰腺导管腺癌（PDAC）患者的疾病控制率高达80%，显示出治疗PDAC的潜力。

2024年在癌症治疗领域是充满突破的一年，其中，针对实体肿瘤的T细胞疗法进展尤为引人注目。同时，新的小分子药物为那些难以治疗的癌症提供了新的靶向治疗选择。展望2025年，我们期待看到更多创新疗法的涌现，并见证它们重塑癌症治疗的格局，为患者带来福音。

参考资料：

[1] Dolgin, E. Cancer drug approvals and setbacks in 2024. Nat Cancer 5, 1756–1758 (2024). https://doi.org/10.1038/s43018-024-00873-3

[2] In vivo CAR T cells move into clinical trials，Retrieved December 24, 2024 from https://www.nature.com/articles/d41573-024-00150-z

[3] Bui, Thuy Anh et al. “Advancements and challenges in developing in vivo CAR T cell therapies for cancer treatment.” EBioMedicine vol. 106 (2024): 105266. doi:10.1016/j.ebiom.2024.105266

[4] 各公司官网

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