东北师范大学张前/张鸽团队CCS Chem.：钴氢-氢原子转移介导烯烃与烯基三氟硼酸盐的不对称氢烯基化反应

近日，东北师范大学张前/张鸽团队报道了一种钴氢介导的苯乙烯的高对映选择性氢烯化反应，得到了一系列α-手性烯烃。该转化通过钴氢介导的氢原子转移以及随后发生的自由基极性交叉过程进行。该反应操作简便、条件温和，具有广泛的底物适用性和良好的官能团兼容性。此外，手性烯烃产物的衍生化、再修饰进一步扩展了该反应的适用性，得到了结构多样的产物。自由基捕捉实验、氘代标记实验等进一步阐明了反应机制。总之，该反应为不饱和烃的催化不对称氢烯化反应提供了一种新的有效方法。

背景介绍：

手性烯烃不仅是有机合成化学中非常有价值的结构基序，而且是许多药物和生物活性天然产物中的关键结构（图1a）。烯烃的对映选择性氢烯化反应为合成α-手性烯烃提供了一种高效而直接的方法。早期的方法多使用乙烯气体作为烯基化试剂，在过渡金属Ni、Rh等催化下实现苯乙烯的不对称氢乙烯化反应（图1b）。近年来，通过金属氢化物（如NiH、CuH）与烯烃现场产生烷基金属中间体，进而与亲电的烯基试剂反应，如烯基溴和烯基三氟甲磺酸酯，也可以实现苯乙烯衍生高对映选择性的氢烯化反应（图1c）。例如，Buchwald利用烯基三氟甲磺酸酯作为烯基试剂实现了CuH/Pd联合催化的苯乙烯类化合物的不对称烯基化反应。此外，一些利用亲核的烯基试剂如烯基硼酸进行不对称氢烯基化的零星例子也相继被开发（图1d）。尽管取得了这些进展，开发一种利用简单的烯基亲核试剂对烯烃进行对映选择性氢烯化的新方法，仍然具有吸引力。

图1.研究背景及反应策略

本文亮点：

东北师范大学张前/张鸽团队利用钴催化的氧化氢原子转移策略成功开发了烯烃与系列亲核体的高效、高对映选择性氢化官能化反应。近日，该团队在前期工作基础上，相继又成功实现了钴催化烯烃与烯基三氟硼酸钾的不对称自由基型氢烯化反应（图1e），以良好的收率和优异的区域、对映选择性合成了一系列α-手性烯烃。该策略利用金属氢原子转移（MHAT）和自由基-极性交叉途径，通过现场产生的高价金属中间体与游离的烯基亲核试剂反应，高对映选择性地构建了C(sp3)-C(sp2)化学键。与传统的氢烯化反应相比，该转化巧妙地利用烯基三氟硼酸钾作为烯基亲核试剂，不仅为烯烃氢烯化反应提供了一种新的方法，而且丰富了自由基与亲核试剂不对称偶联反应的亲核试剂范围。

作者以4-叔丁基苯乙烯（1a）为模板底物，苯乙烯三氟硼酸钾（2a）为烯基亲核试剂，进行了一系列条件优化，确定了最优反应条件：即使用手性Salen Co-4（3 mol%）为催化剂，1-氟-2，4，6-三甲基吡啶四氟硼酸盐TMFP-BF4（2.0 equiv.）为氧化剂，PhMe2SiH（2.0 equiv.）为氢源，4Å分子筛（50 mg）作为添加剂，乙腈（0.1 M）为溶剂，在-10℃反应48小时。在最优反应条件下，对苯乙烯和烯基试剂的底物范围进行了考察（图2）。可以看到，该反应具有优良的底物适用性和优异的官能团兼容性。后期药物分子修饰和衍生化实验，进一步显示了该方法的适用性（图3）。作者发现在标准反应条件下，薄荷醇（3aj）、布洛芬（3ak）和萘普生等衍生物（3al）均可以以良好的产率和高达98% de得到预期的手性烯基化产物。此外，作者还通过竞争实验确定了空间位阻较大的内烯产物相较于端烯和空间位阻较小的内烯并不会实现该策略下的氢烯化反应，且产物的烯基片段可以进一步转化，实现烯烃的双溴化、环氧化、双羟化以及还原。

作者进一步开展了系列控制实验、氘代实验、自由基捕捉实验、自由基钟实验以及计量实验等。根据文献报道和相关的机理实验结果，该反应可能经历如下过程（图4）：首先，手性Co(salen)在氧化剂和硅氢作用下预先生成关键的Co(III)−H物种和钴(III)阳离子物种II。随后，Co(III)−H介导的HAT经自由基对III产生烷基钴物种IV。随后，烷基钴物种IV被体系中的钴(III)物种或氧化剂进一步氧化生成关键的烷基钴(IV)阳离子物种VI。最后，中间体VI与烯基亲核试剂作用，经类SN2-过程得到目标产物完成催化循环。

图2.底物扩展

图3.合成应用

图4.反应机理

总结与展望：

综上所述，作者成功实现了一种钴氢催化的苯乙烯衍生物与烯基三氟硼酸钾的自由基型不对称氢烯基化反应，为高立体选择性的合成α-手性烯烃提供了一种新的可选择性的方法。该反应表现出优异的官能团兼容性，能够对复杂分子进行后期修饰，并且引入的新烯基片段可以进行丰富的衍生化实验。烯基三氟硼酸钾作为烯基亲核试剂，不仅为催化的不对称氢烯基化反应提供了一种新的合成方法，而且丰富了MHAT引发的不对称烯烃氢官能团化的亲核试剂库。

这一成果以近期发表在CCS Chemistry，东北师范大学的博士研究生管美惠为本文的第一作者，东北师范大学的张前教授和张鸽副教授为本文的共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、中央高校等项目的大力支持。

文章详情：

Cobalt-HydrideCatalyzedEnantioselectiveHydroalkenylationofStyreneswithAlkenylTrifluoroborateSalts

Meihui Guan, Yue Wang, Ting Yin, Yangziyan Gao, Huanran Miao, Ge Zhang*, Tao Xiong and Qian Zhang*

Cite This:CCS Chem.2024, Just Published. DOI: 10.31635/ccschem.024.202404952

文章链接：https://doi.org/10.31635/ccschem.024.202404952

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