风险相称性，临床试验做加法还是减法？｜DIA中国年会

风险相称性（Risk Proportionate）需要关注在临床试验这一特殊的医疗行为中，与常规医疗相比的“额外”风险。风险相称性要求研究者在试验设计和实施过程中全面评估和管理药物的安全性、疗效、研究质量和法规遵从性等风险。对于超出常规医疗范畴的“额外”操作，通常需要增加对风险的评估和管理。

ICH E6（R3）提出的风险相称性在DIA中国年会ICH日分论坛中得到充分讨论。临床试验参与各方应如何考虑适合试验本身的各项风险并适度处理？

该研讨的联席主持人是ICH E6（R3）全球专家组专家、国家药监局药品审评中心化药临床二部部长谢松梅女士（上图）与阿斯利康全球研发质量保证亚太区负责人张萍女士组织了本场讨论。

从“化妆改造”到“整容手术”

ICH E6（R3）专家工作组（EWG）EFPIA组长Rebecca Stanbrook分享了对 “风险相称性”的洞见。从专家组的角度，她谈到风险相称性作为R3的主要原则和精髓之一，如果和R2比较，风险相称性在R2是“化妆改造”，而R3则是彻底的“整容手术”。

考虑到临床试验中广泛多样的试验用药物，无论是细胞基因疗法还是具有明确安全性的已上市产品，在保障参与者权益、安全和健康及试验结果的可靠性不受损害的前提下，需要采取一些灵活变通的方法。一刀切的方法是不合适的，因此R3的修订鼓励从试验用药物、参与者群体和疾病等多个角度思考，以确定最适合的试验方法。

Rebecca建议行业应关注“最后一例患者的最后一次访视”，而不是“首例患者的首次访视”。在她多年监管部门工作的经历中，多次看到甚至在招募首例参与者之前，方案就进行了更新。因此，制定严谨的试验方案至关重要。

风险相称性这一概念在中国的研究者中并不陌生。中国医学科学院肿瘤医院GCP中心副主任医师、伦理总监吴大维博士介绍，风险相称性需要关注在临床试验这一特殊的医疗行为中，与常规医疗相比的“额外”风险。风险相称性要求研究者在试验设计和实施过程中全面评估和管理药物安全性、疗效、研究质量和法规遵从性等风险。其中，保护参与者安全和确保数据质量是风险相称性的关键关注点。

在临床研究的各项事务中，对于超出常规医疗范畴的“额外”操作，通常需要增加对风险的评估和管理；风险相称性的益处是显著的。对于研究者而言，能减轻负担；对患者来说，参与临床试验的额外风险和不便能得到更好管理，使得试验过程对他们更为友好。

吴大维举了一个“做加法”的例子，一种境外已上市但国内尚未获批的肿瘤化疗药在中国医学科学院肿瘤医院开展临床试验。其随访设计沿用了全球方案，即每3周给药前对病人只监测一次。然而，中国患者的体质与欧美存在差异，如果不进行每周实时监测，患者可能会出现血糖降低、感染肺炎等不良反应。

“此时，出现了我国与国外在医疗实践中风险不相称的情况。需要与申办方及时沟通。最终，双方考虑到地区间的差异，将中国的监测频率调整为一周一次，确保患者得到充分安全监测。

随后，辉瑞中国研发中心资深治疗领域研发负责人、高级总监崔杨女士通过案例分享了研究的特殊性，多样化与不确定性所应用的方法学和相关经验。她提倡对风险相称性进行动态管理，强调其需要经验和知识积累，并分享了申办方将风险管控能力转化为标准操作流程和信息化平台支撑的解决方案。

各方聚焦风险相衬性

在讨论环节，基于大会主旨的演讲内容，嘉宾们从研发策略和试验设计、实施以及监管的角度，分享了对风险相称性的思考。

北医三院药物临床试验机构主任、心血管内科主任医师李海燕教授介绍了临床试验的相称性原则：首先，受试者的安全和权益必须始终放在首位，这是进行任何研究的前提。数据的真实性是保障受试者权益的基础，研究人员必须牢记。

其次，随着研究阶段不同，风险相称性也会有所变化。在首次人体试验中，从非临床到临床转变过程中，安全性是首要考虑的；2期试验的主要目的是在目标适应症人群探索不同剂量药物的有效性和安全性，为3期试验给药方案设计提供依据。无论是早期探索研究还是确证性研究，都需要多方参与共同讨论研究策略。风险相称性需要在受试者的安全和试验效率之间找到一个平衡点。

因此，试验设计过程中不能仅由一方来决定，因为不同参与者的视角有所不同，只有多方共同参与，才能制定出更科学、合理、安全的研究策略。

李海燕教授认为，临床试验机构对于风险把控，“要知其然还要知其所以然”。临床试验的每一环节都承载着严谨的逻辑。北医三院药物临床试验机构在追求高效、高质量的同时，严格遵循受试者最小化负担原则，力求流程精简而高效。“如果能两步完成的，绝不能做2.5步。”李海燕说，临床试验的流程需要动态管理，风险要全面评估，从科室、团队到CRC，每个环节的风险都要降至最低。

为此，北医三院临床试验机构重点帮助临床科室建设质量控制体系和专业人才培养。尽管每年全院承接近300项临床试验，现运行950余项，但凭借8人的专业临床试验项目管理团队，通过精准把握项目的关键风险点，构建完善的质量体系，并提供优质技术服务支持，北医三院确保了临床试验的高效高质进行。

王佳楠作为国家药监局食品药品审核查验中心检查一处处长，对基于风险管理的临床研究及其过程的规范性给予了高度认可。她强调，国家药监局核查中心的工作程序正是以风险管理理念为核心，在确保研究质量的同时，通过优化资源配置，以更少的人力、物力和时间实现相同的效果。

国家药品监督管理局药品注册管理司药物研究处副处长时乐表示，临床试验的风险相衬性是一个涉及多方的话题。从GCP诞生以来，临床试验就始终贯穿风险相衬性的原则，这是行业内一直追求的工作方向，ICH E6（R3）的修订将风险相衬性的理念融入到实际运用中，风险管理已成为监管的核心目标之一。

从监管角度来看，国家药监局及药品审评中心在制定政策和技术指导原则时，充分考虑了临床试验不同风险的契合与相衬。例如，在默示许可新药临床试验或备案生物等效性试验时，监管部门已针对临床试验不同阶段的不同风险制定了相应的管理策略。

在临床试验实施过程中，对不同类型的试验会实施不同层级的监管。例如，省级药监局负责本行政区域内药物临床试验机构的日常监督检查工作。而国家药品监督管理局负责制定试验机构监督检查制度，指导省级药品监督管理部门开展试验机构监督检查工作。这种分层监管旨在根据监管资源的实际情况，实现风险相称的管理。当临床试验结束后药品进入上市申请阶段时，也会开展以风险为基础的现场核查。对于高风险的研究项目，国家药监局将直接开展核查工作，以确保整体监管与风险相称。

利益相关方需要确保试验的顺利进行并保护受试者权益。时乐认为，从申办方来看，系统性思考至关重要，包括风险识别与评估，申办方需要深入分析试验方案，识别潜在的风险点，包括受试者安全、数据完整性和真实性等风险。对于风险切合点的分析，申办方应总结试验中风险与收益的平衡，确保试验目的与受试者风险相衬。这要求申办方在试验设计中充分考虑受试者的权益，确保试验的科学性和伦理性。

对于临床试验机构来说，在实施临床试验过程中也需要关注风险切合点。机构应该首先严格遵循试验方案，确保试验过程严格按照试验方案进行，避免偏离方案导致的风险；其次加强质量控制，对试验数据进行严格的质量控制，确保数据的完整、真实和可溯源。最后注重风险动态评估，机构应密切关注风险的变化情况，及时评估和调整风险管理措施。

针对新技术和新靶点药物临床试验带来的挑战，时乐处长说，建立系统方法论和出台技术指导原则非常具有指导意义。监管部门、申办方和研究机构应共同努力，加强沟通与合作。中国药监局致力于优化临床研究环境，不断提升试验质量，最终赢得全球对中国临床试验质量的认可。

信达生物肿瘤开发高级副总裁周辉博士表示，他们重视与研究者共同制定与药物试验风险相称的管理策略。例如，在1期实体瘤药物探索试验中，需要全面评估药物安全性和进行生命体征监测。而在3期试验中，由于药物风险已充分暴露，可适当减少检查频率，以减轻负担。

安斯泰来（中国）统计编程部门负责人的付博博士认为，在风险相称性的考量中，数据质量占据重要地位，需密切关注数据收集中出现的各种问题。以去中心化临床试验为例，在利用远程技术收集数据收集和分析时，必须考虑这些技术能否有效保护患者隐私和安全。这直接关系到风险相称性评估。

不论是国内还是国际企业，在实施基于风险的质量管理体系时，主要挑战可归纳为“不敢做、不愿做、不会做”。辉瑞研发质量保证负责人，中国和亚太地区（除日本）周立萍女士说，风险相称性和风险管理相关的能力建设至关重要。她认为，公司应该鼓励那些执行基于风险的研究和监查相关的行为。

在临床研发领域，从基于风险的监查（RBM）到基于风险的质量管理体系的提出（RBQM）已经走过了10来年”，周立萍说，“从MNC多年开展的情况和国内企业推广落地的现状来看, 还是存在一定程度的挑战，不乏“不敢做、不愿做、不会做”等方面。她认为，基于风险的质量文化建设，与风险相称性和风险管理相关的能力建设同等重要。

阿斯利康全球研发中国中心副总裁、临床运营负责人郑伟毅博士也谈到，做好风险相称性管理的挑战，也在于有效的风险管理需要识别、监控和调整风险，而这需要实时数据支持和专业工具。在面临任务重、时间紧、人手短缺的挑战时，应将资源优先分配给关键环节的风险管理。运营的核心价值在于确保试验方案的正确执行，并收集实际数据以供研究者、监管方分析。

谈及风险相称性，北京经纬传奇医药科技公司董事长蔡绪柳说，吴大维教授提倡“让研究者的梦想回归临床”的观点触动了他。他说，临床试验常常存在不同的要求，有时不要求，或过度要求，导致有些研究者面临“躺平”或“过度”操作的困境。

蔡绪柳举例说，一个项目要求研究者在病史记录实验室检查异常之外，仍然要求对每张化验单进行评估、签名并留日期，这无形中增加了大量工作，却未提升数据的质量。另一个过度要求是格式化病历的使用，研究者不知道如何填写，如何取舍，导致由CRC代劳，但CRC缺乏医学知识，容易引发误读。“临床试验应该回归医疗本质，发挥医生的核心价值进行医学判断和决策。

此外，患者组织代表美儿SMA关爱中心的邢焕萍主任的发言也给人留下了深刻印象。她说，无论ICH E6如何变革，都必须以患者的需求和充分的知情权为核心。她呼吁在制定试验方案时，要始终围绕患者的实际需求，以减少风险，让患者真正受益。

对ICH E6（R3）持开放和积极态度

最后，谢松梅对此次关于创新药临床试验的深入讨论做了总结。她说，风险相称性应首要关注受试者安全和数据质量。因此，在基于确保受试者安全和数据质量来讨论风险相称性时，必须综合考虑药物针对的疾病和目标人群特点、研究目的和药物作用机理等因素。同时，在研发不同阶段，都需全面评估风险相称性。针对不同风险考量，监管方、申办方和研究机构要采取相应的良好规范的研究策略。

“大家对于ICH E6（R3）的新变化持有开放和积极响应的态度，这是一个非常积极的信号。”面向未来，她呼吁包括监管方在内的各方，应共同参与制定完善标准规范，为行业发展提供坚实的支撑。

张萍作为主持人也做了总结，她赞同风险相称性的原则应当结合三个主要方面，即产品特点，患者群体特点，以及试验设计特点，以更贴近当地临床医疗实践的方式去理解、计划和执行。风险相称性的落地，有两个关键点，即理念升级和能力建设，全面培养从业人员的风险识别和管理能力非常重要。

专家回顾ICH修订历程

ICH E6（R3）版本修订工作始于2019年，主要目的是为了更好支持新药研发领域的创新。中国药监局作为ICH管理委员会成员，首次派出专家参与修订。除了计划替代R2的原则和附件1外，R3版本正在起草“附件2——对干预性临床试验的额外考虑”，在现有要求的基础上提出更多关于新技术和真实世界数据使用的额外指导。

国家药品监督管理局药品注册管理司副司长王海南在本次论坛的开幕致辞中说，国家药监局正密切关注ICH GCP的修订工作，这些修订融入了临床试验的新理念和新技术，对全球监管机构都是重大挑战。中国作为具有独立监管体系的国家药品监管机构，在推进实施ICH指导原则时，需要协调现有规则与ICH指导原则。

此次ICH GCP的修订为我国临床试验改革提供了机遇，国家药监局作为第三次当选的ICH管委会成员，将积极推进ICH E6在中国的实施。针对行业对GCP理解不深入的问题，国家药监局计划启动现代化GCP制度体系研究，特邀国内专家团队研讨，以深化对GCP科学原理的理解，构建符合国情的GCP制度，并推动其全面国际化，为未来创新发展奠定基础。

FDA医疗政策办公室(OMP)主任 ICH E6(R3)EWG组长ElZarrad. M.KHAIR在他特别为大会录制的视频中提及，各国监管机构高度重视ICH E6的新修订，FDA也不例外，也再次凸显了ICH E6的重要性，这一指南将持续为对GCP的可操作性和可行性的期望提供坚实的基石，旨在推动各种情况下临床试验的顺利开展。“我们强调了创新并非目的的本身，应该考虑哪些是适合试验本身情况，哪些可以使试验更高效以及对参与者更友好。”

药品审评中心的主审审评员、ICH E6(R3)全球专家组专家杨兰女士介绍了ICH E6（R3）原则及附件1的全球修订进展。她说，ICH E6即ICH GCP，是一个被广泛接受的临床试验实施标准，自1996年ICH首次发布至今，在支持多区域新药临床研究中作用显著，帮助患者更快获得新药。随着临床试验日益全球化、试验设计和技术手段的更新，2014年，ICH启动对E6的首次大规模修订，并与2016年发布了E6（R2）。但ICH E6（R2）在质量和效率等方面依旧存在不足。2017年，ICH发布“GCP革新”的反思文件，并在2019年启动了对E6（R2）的修订。

杨兰回顾了ICH E6(R3)的修订历程，介绍了修订的基本考虑，包括强调临床试验的重要性，同时GCP原则需要保持灵活性等。去年ICH E6（R3）原则及附件1全球公开征求意见共收到超过6000条反馈意见，而中国则收到了超过800条意见。我国收集到的反馈意见热点包括服务供应商、数据治理和知情同意等方面。服务供应商方面的反馈包括中心实验室由谁选择、监督及承担最终责任等；数据治理涉及申办者和研究者责任划分和计算机化系统验证等；知情同意则涉及远程知情和特殊人群知情同意等。此外，还收到了对中文翻译稿的反馈。

ICH E6 (R3)全球专家组EWG专家、国家药监局核查中心处长王佳楠回顾了该指南附件2的全球修订进展，阐述了ICH E6 (R3)在临床试验领域所带来的新变革，特别是在临床试验数据管理、中心实验室应用及临床研究与常规医疗结合的紧密性方面。这些变革不仅促进了试验数据在各参与方之间的高效交换与快速传输，还丰富了数据来源渠道。同时，AI技术的广泛应用也提升了临床试验的执行效率。

王佳楠特别强调了ICH E6 (R3)附件2的重要性。作为对总则与附件1的补充，附件2在遵循所有总则和附件1原则的基础上，提供了更具体的指导。她指出，为了全面理解和准确应用附件2，必须将其与总则及附件1结合起来，以确保试验全过程都符合GCP标准。

附件2主要聚焦于三类试验设计或数据来源，明确了它们在临床试验中的相关要求。首先，涵盖了去中心化要素及部分或全部采用相关操作的情况。其次，附件2涉及实用性要素。最后还关注了真实世界数据的应用，这类数据来源于第三方数据库、电子医疗记录、保险数据或可穿戴设备，为临床试验提供更丰富和多样的数据支持。通过明确这些不同数据来源和试验设计在临床试验中的实施要求，附件2为确保试验的科学性、伦理性和数据质量提供了重要指导。

王佳楠进一步介绍了ICH E6(R3)的起草过程。该工作始于2023年6月在温哥华举行的会议，会议讨论了ICH E6 (R3)的指导原则框架和关键议题。同年10月，ICH工作小组在布拉格召开工作组会议，进一步推进起草工作。按照计划，ICH工作小组在2023年12月完成了ICH E6的初稿。这一初稿凝聚了工作小组及各方专家的智慧，为后续审议和定稿奠定了坚实的基础。

进入2024年，ICH工作小组继续召集相关方召开会议，对初稿进行进一步审议、修改和完善。在2月和3月的会议中，各方致力于确保ICH E6（R3）的指导原则能充分反映国际共识。预计ICH E6（R3）的起草工作将在8月形成定稿，之后进入公开征求意见阶段，2025年进入第四阶段。

此次ICH E6附件2的修订主要涉及前言部分、伦理委员会职责、研究者职责及申办者职责。前言部分主要概述了修订的涵盖范围。在伦理委员会职责方面，附件2的内容与传统临床试验有很大区别。研究者的职责涵盖了与申办方共同商讨试验方案设计、与伦理委员会沟通、规划临床试验执行、管理试验用药以及关注用药安全性信息等方面。申办者的职责则更加广泛，包括与研究中心的沟通、参与试验方案设计与伦理委员会沟通、考虑知情同意问题、管理试验药物、保护受试者隐私和信息、履行申办者的监管职责，以及评估和报告安全性信息等。

此次修订中也融入了许多全球性的亮点。专家组投入了大量时间构思各种场景，包括远程知情同意和伦理审查的相关考量、PI对临床试验的管理、药物直达患者的管理要求、常规临床实践的定义，以及受试者隐私保护要求等。这些修订都是针对实用性临床试验而完成的，附件2、附件1及其他内容的更新将极大改变临床试验行业对质量要求的现状。

最后，王佳楠强调了附件2作为一份全新且重要的文件，蕴含了诸多创新要素。它强调了增强新型临床试验设计的必要性，实现更具灵活性的试验流程。附件的实施将为药物临床试验开辟新方法，有效保障受试者。这对罕见疾病及肿瘤药物的临床试验而言，具有极其重要的意义。

此外，还讨论了ICH E6的另一个重要话题——GCP变革相关的数字化解决方案的实践和挑战。北京大学肿瘤医院国家药物临床试验机构办公室主任江旻教授从医院方介绍了数字化临床试验的价值和挑战，阿斯利康全球首席医学官Cristian MASSACESI从一个肿瘤科医生和跨国公司首席医学官的角度，分享了数字化对加速临床研发和支持创新的重要价值，阿斯利康全球研发中国中心临床运营优化及数字化总监张琰从申办方的角度谈数字化临床试验的设计和实施的挑战，美儿SMA关爱中心负责人邢焕萍女士、创达医药科技（上海）有限公司总经理夏素琴，从实际操作层面带分享了其所在机构和公司的思考和建议。（衷心感谢DIA中国和所有专家对本文的斧正）

转自 临床研究促进公益基金返