诺奖得主阿龙·切哈诺沃：个性化医疗将是第三次药物革命的关键｜外籍院士访谈录②

编者按

2024年，我国“外籍院士制度”正式实施满三十周年。

中国科学院外籍院士，是对我国科学技术事业作出重要贡献，在国际上享有重要学术地位的外国籍学者、专家获得的学术称号。

1994年6月，杨振宁、李政道、丘成桐等14人成为首批外籍院士，三十年来，外籍院士已增加至百余位，遍布生命科学、信息技术、物理等众多领域，他们架起中外科学交流的桥梁，为中国科研注入全球视野和创新动能。

近日，封面新闻推出《外籍院士访谈录》，本期独家对话阿龙·切哈诺沃（Aaron Ciechanover）。

中国科学院外籍院士阿龙·切哈诺沃。受访者供图。

阿龙·切哈诺沃（Aaron Ciechanover），1947年出生于以色列，生物化学家，中国科学院外籍院士，美国国家科学院外籍院士，美国国家医学院外籍院士、美国人文与科学院外籍院士，以色列人文和自然科学院院士。

2004年诺贝尔化学奖被授予阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和欧文·罗斯，以表彰他们发现了泛素（ubiquitin）调节的蛋白质降解机理。他们的发现为细胞研究开辟了一个崭新的领域，由此而进行的相关细胞代谢和凋亡调控机制的研究进一步揭示生物的奥秘，这对探索癌症、神经退行性疾病的发生机理和治疗手段具有重要意义。

从外科医生到生物化学家，阿龙·切哈诺沃的科研之路充满了挑战与坚持。这位2004年诺贝尔化学奖得主在接受封面新闻记者专访时，分享了对泛素系统的理解，以及这一研究如何推动了癌症治疗的进展。他的研究揭示了细胞内蛋白质降解的关键机制，并为多发性骨髓瘤等疾病的治疗带来了突破性进展。

谈及医药行业的未来，他指出，个性化医疗将是第三次药物革命的关键。“如果把传统药物比作均码服装，一种药物给一批同样的病患服用，那么未来药物则像是量体裁衣，针对个人不同基因特征‘私人订制’药物”。但他同时坦言，定制化药物可能面临开发难度高、可及性有限等问题，同时还可能存在隐私及伦理风险。

谈研究突破：

发现人类细胞对无用蛋白质

的“废物处理”过程

切哈诺沃最广为人知的身份是生物化学家，然而他的第一份工作却是外科医生。

切哈诺沃告诉记者，在临床中，他意识到许多病人来到医院时已经太迟了，比如在一名患者的体内发现了恶性肿瘤时，癌细胞已经扩散至全身了，当患者患有帕金森病，并抱怨手不稳定等症状时，其大脑的相应区域已经出现了不可逆转的损伤。

“这些经历带给了我很大冲击，我开始思考为什么一个健康的人会患上这些疾病，我认为更有趣的是去了解疾病到底对我们的身体做了些什么，而我们的身体又如何回应外界发出的信号。” 为了更深层次地理解疾病的发病机理，切哈诺沃决定暂停“医学之路”，转而去学习生物化学。

在学习的过程中，切哈诺沃对蛋白质降解过程产生浓厚兴趣。“但在20世纪70年代，解码嵌入DNA中的遗传信息是生物学领域的主流研究，很少有人在乎蛋白质是怎么被降解的，这意味着我选择了一个‘冷门’且不被人看好的方向。在研究中我也曾面临过许多问题，但幸好我坚持下来了。”

在研究过程中，他与团队发现一种被称为泛素的多肽在需要能量的蛋白质降解过程中扮演着重要角色。泛素的作用是识别、标记出细胞中待降解的蛋白质分子，以便于细胞的“粉碎机”能够辨认出它们，进而将其分解，从而保证细胞的正常工作。

“简单来说，我们发现了人类细胞对无用蛋白质的‘废物处理’过程。这个发现可帮助解释人体免疫系统的生化机制，以及提示如果细胞蛋白质降解处理过程发生障碍，人类就可能会生病。”

谈癌症治疗：

抑制由癌细胞所产生的

抗体蛋白质降解

随着切哈诺沃研究的深入，他发现泛素调节系统与癌症的发生也密不可分。他解释，泛素系统一旦出现故障，会导致抑制细胞分裂的蛋白质被过量地降解，或促进细胞分裂的蛋白质无法被降解，原本正常的细胞就会不受控制地加速分裂，最终变成癌细胞。然而，并非所有癌症的发生都归咎于泛素系统的异常。

“癌细胞其实非常狡猾，它们会‘故意’制造促进细胞分裂的蛋白质，是泛素系统所不熟悉、从而无法被识别为需要被降解的蛋白质。这种情况下，错还是在于这些引发了癌变过程的蛋白质。” 切哈诺沃说。

当切哈诺沃明白泛素系统的工作原理，且它的功能能够被人为地调节，他知道是时候把这些知识应用到开发对应的医学手段上了。“我们可以通过抑制由癌细胞所产生的抗体蛋白质的降解等方式治疗癌症。”

他向记者举例，他们的研究促成了治疗血液癌症（尤其是在免疫系统中产生抗体的淋巴细胞发生的癌变，即多发性骨髓瘤）的药物研发和生产，由此诞生了一个价值数十亿美元的制药业。

他指出，在过去，确诊为多发性骨髓瘤的病人往往在两年内痛苦地离世。在目前，这种疾病的一些病例已经能够实现完全治愈，在其他情况下，患者的生存期得到了延长，痛苦减轻，生活质量也得到了显著提升。

他还分享了他在癌症研究方面与中国的合作，“我来过中国一百五十多次，并与中国的科研机构、医疗机构开展了紧密的合作。当我亲眼见证基于我们的发现而研制的药物出现了在中国的医院里，当我了解到中国的一些癌症患者因此挽回了生命，我非常高兴。这证明了科学是不分国界的，这个成果属于全人类。”

谈个性化医疗：

是第三次药物革命的关键

但需警惕隐私、伦理风险

谈及医药行业的未来，切哈诺沃指出，个性化医疗将是第三次药物革命的关键。

他解释，阿司匹林、青霉素的发现促成了第一次革命，但这有很强的偶然性；第二次革命的显著特征则是高通量筛选化合物库，即通过大量不断地试错和实验来开发药物；而以现代基因组学为基础的个性化医疗，则正在开启第三次药物革命的大门。

他表示，哪怕是相同的疾病，在不同个体身上也可能会出现不同的表现方式，这是由于每个人的年龄、体重、饮食结构、生活习惯均有差异。如果采取相同的治疗方式，效果可能就会打折扣。

“如果把传统药物比作均码服装，一种药物给一批同样的病患服用，那么未来药物则像是量体裁衣，针对个人不同基因特征‘私人订制’药物。”

他指出，随着全基因组测序成本的大幅降低（从300万美元降至500美元）以及测序效率的提高（甚至可以在几个小时内完成基因测序），个性化医疗正在成为可能。下一代药物将基于个人的遗传特性，根据个体基因进行筛选研发，未来医疗将根据具体基因序列上的突变开展治疗。

他向记者表示，总的来说， “爆款”药品的时代或将一去不复返，未来的医疗将更加注重个性化和精准治疗以获得更好的疗效和更小的副作用。

“虽然个性化医疗听起来非常美好，但也并非完美。”他指出，个性化医疗的基础是了解疾病的致病机理，但由于每种疾病都有多种病因，开发药物是有难度的。其次，基于个人基因的药物开发将比较昂贵，因此公众的可获得性和可及性将成为问题。

他还表示，为了分析患者的基因，需要获得患者本人，甚至有直系血缘关系亲属的基因，这就涉及了隐私问题。此外，进行基因检测后，我们该不该做什么来纠正基因又涉及一系列伦理问题。

封面新闻记者 张馨心