BMJ丨步入更年期，激素治疗不当，小心血栓风险翻倍

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历时17年，前瞻性研究揭示更年期激素应用与心血管风险之间的联系

撰文｜Nina

心血管疾病占全球死亡原因的30%左右，既往研究显示，女性罹患心血管疾病的时间往往比男性晚，同时，女性的心血管疾病与更年期过渡期间的激素变化显著相关[1,2]。更年期的主要治疗方案——激素替代治疗对心血管风险有何影响，一直没有定论。

2007年，瑞典乌普萨拉大学的研究团队开展了一项模拟目标试验，前瞻性地探索更年期激素治疗方案对心血管风险的影响，该研究在2020年完成数据收集，历时17年，完整结果于近期发表在BMJ上[3]（图1）。

图1 研究发表在BMJ

这项研究表明：

• 口服雌激素-孕激素治疗与心脏病和静脉血栓栓塞风险增加相关。

• 替勃龙的使用与缺血性心脏病、脑梗死和心肌梗死风险增加相关，但与静脉血栓栓塞风险无关。

• 不同激素组合和给药方法对心血管疾病风险的影响不同，临床应对此给予重视，采取相应的预防措施或选择个体化的激素治疗方案。

更年期激素治疗与心血管风险的关系，证据并不一致

更年期是女性一生中重要的生理时期之一，在这一特殊时期，女性雌激素水平下降，促卵泡激素浓度增加，这些激素变化可能导致神经内分泌系统受到影响，从而引发热潮红、盗汗、睡眠障碍、焦虑和记忆丧失等症状[3]。

系统性更年期激素治疗主要是基于雌激素，在早期研究中（例如美国的Nurses’ Health Study和英国的General Practice Research Database），雌激素治疗被认为能够带来潜在的心血管益处；但在随后的随机试验，包括Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study （HERS）和Women’s Health Initiative试验中，研究者得出了相反的结论[3]。

此外，上述研究的局限性也限制了研究结论的普适性，例如，HERS和Women’s Health Initiative试验都只研究了一种类型的更年期激素治疗，它们的参与者平均年龄分别为67岁和63岁，这并不是当今开始更年期激素治疗的典型时机。因此，迫切需要一项更大型、覆盖年龄广、覆盖不同治疗方案的研究来弥补激素治疗与心血管风险之间关系的证据空白[3]。

基于这一研究目的，瑞典乌普萨拉大学的研究人员设计了“模拟目标试验”，通过观察性数据来模拟随机对照试验的框架，以减少选择偏差和不朽时间偏差，希望为上述研究话题提供更加科学的结论[3]。

模拟目标试验：近100万人参加，历时13年收集数据

该研究是基于瑞典国家注册的模拟目标试验，设计了138个嵌套试验，每个试验每月启动一次，从2007年7月开始，直至2018年12月结束，随访直至2020年12月。

研究对象为2007年至2020年间，年龄在50至58岁之间，且在过去两年中未使用激素治疗的919614名女性。排除了有缺血性心脏病、中风、外周血管疾病、外周动脉疾病或癌症病史的女性，以及接受过双侧卵巢切除术、单侧卵巢切除术两次、子宫切除术或绝育手术的女性。

图2 研究设计示意图

在这项研究中，过去两年内未使用激素治疗的女性根据特定月份的处方注册数据被分配到八个治疗组：口服联合治疗组（接受每天同时服用雌激素和孕激素治疗）；口服联合序贯组（接受雌激素和孕激素序贯给药治疗）；口服雌激素组（仅服用雌激素，无孕激素）；口服雌激素与局部孕激素组；替勃龙组；经皮联合组（经皮接受雌激素和孕激素联合治疗）；经皮雌激素组；未启动更年期激素治疗组（在研究期间未开始任何激素治疗，作为对照组）。

不同治疗方式的心血管疾病风险不同，医生和患者都要重视！

研究期间，共有77512名女性开始更年期激素治疗，842102名女性没有接受任何治疗。在随访期间，共有24089起心血管事件记录在案：其中10360起（占43.0%）为缺血性心脏病事件，4098起（占17.0%）为脑梗死事件，4312起（占17.9%）为心肌梗死事件，9196起（占38.2%）为静脉血栓栓塞事件。

图3 参与者的激素治疗情况

图4 研究期间心血管事件发生情况

值得重点关注的研究结果如下：

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• 在意向治疗分析中，使用替勃龙与心血管疾病风险增加显著相关（HR：1.52，95%CI，1.11至2.08）。此外，启动替勃龙或口服雌激素联合孕激素治疗的女性显示出更高的缺血性心脏病风险，HR分别为1.46（95% CI 1.00至2.14）和1.21（95% CI 1.00至1.46）。

• 在静脉血栓栓塞风险方面，接受口服雌激素-孕激素联合治疗、序贯治疗和仅雌激素治疗的女性显示出更高的风险，HR分别为1.61（95% CI 1.35至1.92）、2.00（95% CI 1.61至2.49）和1.57（95% CI 1.02至2.44）。

不同治疗方案的风险结果不同——

• 替勃龙的使用与脑梗死和心肌梗死风险增加相关，HR分别为1.97（95% CI 1.02至3.78）和1.94（95% CI 1.01至3.73）。

• 口服雌激素-孕激素联合治疗增加了缺血性心脏病风险（HR1.21，95% CI，1.00至1.46）和静脉血栓栓塞风险（HR1.61，95% CI，1.35至1.92）。

• 序贯治疗的静脉血栓栓塞风险显著增加（HR2.00，95% CI，1.61至2.49）。

• 仅雌激素治疗的静脉血栓栓塞风险增加（HR1.57，95% CI，1.02至2.44）。

图5 心血管风险HR森林图

小结

这项研究通过模拟目标试验的设计，重新评估了当代更年期激素治疗与心血管疾病风险之间的关系，特别是在更年期过渡年龄的女性中。研究结果强调了不同激素治疗方案对心血管疾病风险的多样化影响，提示临床医生在选择治疗方案时应考虑个体患者的心血管风险因素。同时，这项研究的结果或可帮助医生和患者正确认识到更年期激素治疗的获益与风险，从而更好地权衡治疗的潜在风险与益处。当然，仅有这项研究的结果，远不足以指导临床工作，未来还需要更多研究进一步探讨在不同遗传背景的患者群体中使用更年期激素治疗的风险与获益，动态评估治疗策略，以进一步优化当前的诊疗路径。

参考文献：

[1] Joseph P, Leong D, McKee M, et al. Reducing the Global Burden of Cardiovascular Disease, Part 1: The Epidemiology and Risk Factors. Circ Res2017;121:677-94. doi:10.1161/CIRCRESAHA.117.308903

[2] Kannel WB, Hjortland MC, McNamara PM, Gordon T. Menopause and risk of cardiovascular disease: the Framingham study. Ann Intern Med1976;85:447-52. doi:10.7326/0003-4819-85-4-447

[3] Johansson T, Karlsson T, Bliuc D, Schmitz D, Ek W E, Skalkidou A et al. Contemporary menopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease: Swedish nationwide register based emulated target trial BMJ 2024; 387 :e078784 doi:10.1136/bmj-2023-078784

责任编辑丨小林

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