单体-农林1区: 广州中医大等揭示槲皮素阻止USP22-Snail1信号通路改善糖尿病肾小管间质纤维化

【写在前面】：本期推荐的是由广州中医药大学科技创新中心、广州医科大学广州第八人民医院等研究团队合作近期发表于Food & Function(IF5.1）的一篇封面文章，揭示槲皮素阻止USP22-Snail1信号通路改善糖尿病肾小管间质纤维化。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Quercetin prevents the USP22-Snail1 signaling pathway to ameliorate diabetic tubulointerstitial fibrosis

我们之前的研究表明，泛素特异性肽酶22（USP22）具有通过调节EMT转录因子Snail1的泛素化来加速肾上皮间质转化（EMT）和促进糖尿病肾小管间质纤维化（TIF）病理进展的能力。槲皮素是一种广泛存在于水果和蔬菜中的黄酮醇化合物，具有抗炎、抗氧化和抗纤维化作用。然而，槲皮素是否通过抑制USP22促进Snail1的降解并调节TIF的病理进展需要进一步研究。在这项研究中，我们发现槲皮素显著抑制了高糖（HG）诱导的肾小管上皮细胞（TEC）中USP22和Snail1的表达，逆转了EMT相关蛋白的表达，并抑制了高糖诱导的纤维连接蛋白（FN）和IV型胶原（胶原IV）的过度产生。此外，槲皮素阻断了USP22介导的Snail1的去泛素化。进一步的研究发现，槲皮素抑制了USP22和Snail1之间的相互作用，从而降低了Snail1的稳定性。此外，槲皮素还降低了糖尿病小鼠肾组织中USP22和Snail1的蛋白质水平，改善了肾功能，延缓了EMT和TIF。总之，槲皮素调节USP22-Snail1信号通路，在体外和体内抑制EMT的发生，最终改善TIF的病理进展。

图文摘要

【前言】

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，被认为是终末期肾病的主要原因。随着糖尿病的流行，肾脏疾病的全球负担正在增加，约40%的慢性肾脏疾病（CKD）病例可直接归因于糖尿病。1-3 DKD的特点是肾小球基底膜增厚，细胞外基质（ECM）逐渐积累，导致ECM过度沉积和随后的小管间质纤维化（TIF）。

槲皮素是一种生物黄酮醇，存在于许多水果和蔬菜中。槲皮素作为一种天然的抗氧化剂，通过其抗氧化、抗炎、抗病毒和抗纤维化的功能，降低了心血管疾病和肾脏疾病的风险。在糖尿病大鼠肾组织和HGs受刺激的GMCs组织中，槲皮素通过重新激活Hippo通路抑制GMCs增殖。槲皮素还能抑制TGF-β2/PI3K/Akt通路诱导的EMT，从而改善糖尿病性白内障。在我们的前实验中，我们发现槲皮素可以降低hg诱导的NRK-52E细胞中USP22的上调。因此，我们想知道槲皮素是否可以阻止USP22抑制Snail1的激活，从而改善糖尿病TIF的发展。

【结果部分】

1.db/db小鼠肾组织中USP22和Snail1蛋白的表达显著升高。

2.槲皮素逆转了HG处理的NRK-52E细胞中USP22和Snail1蛋白水平的升高。

3.槲皮素逆转了NRK-52E细胞中EMT和TIF的发生过程。

4.槲皮素抑制过表达USP22诱导的NRK-52E细胞中EMT过程和ECM相关蛋白的沉积。

5.槲皮素逆转了过表达Snail1诱导的NRK-52E细胞中EMT和ecm相关蛋白的沉积的过程。

6.槲皮素逆转了USP22过表达对Snail1的去泛素化作用，促进了Snail1的泛素化。

7.槲皮素通过抑制USP22-Snail1信号通路来改善糖尿病患者的TIF。

8.槲皮素逆转了db/db小鼠肾组织中诱导的USP22过表达诱导的肾EMT和TIF。

9.槲皮素逆转了db/db小鼠肾组织中诱导的USP22过表达诱导的肾EMT和TIF。

【结论与讨论】

综上所述，体外和体内实验表明槲皮素抑制USP22的表达，阻止EMT的发生，EMT通过促进Snail1的泛素化降解，进一步改善了DKD中的肾脏TIF。槲皮素的作用机制与抑制USP22-Snail1信号通路密切相关，为槲皮素作为DKD治疗药物的潜在临床应用提供了新的实验证据。

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