双重抑制更有效！复旦大学附属肿瘤医院郭小毛/俞晓立/陈飞教授团队发现对抗“最毒”乳腺癌的新选择

导读

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尽管CDK4/6抑制剂目前已广泛用于激素受体阳性乳腺癌患者，但三阴性乳腺癌（TNBC）患者对CDK4/6抑制剂仍总体耐药。这项研究发现，靶向CDK7可以克服TNBC对CDK4/6抑制剂的天然耐药，TNBC中联合使用CDK4/6抑制剂与CDK7抑制剂可以协同抑制肿瘤进展。

2024年12月，复旦大学附属肿瘤医院郭小毛/俞晓立/陈飞教授团队在期刊《Advanced Science》上发表题为 “Dual inhibition of CDK4/6 and CDK7 suppresses triple-negative breast cancer progression via epigenetic modulation of SREBP1-regulated cholesterol metabolism” 的研究论文。这项研究揭示了CDK7是调控TNBC对CDK4/6抑制剂敏感性的有效靶点，TNBC中联合抑制CDK4/6与CDK7具有显著的协同抑癌效果。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413103

CDK7表达影响TNBC对CDK4/6抑制剂的敏感性

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TCGA、KMplot等公共数据库挖掘显示，TNBC中高表达CDK7的患者预后更差。敲低CDK7可以使TNBC的Luminal signature相关基因表达升高，Basal signature相关基因表达降低，诱导TNBC获得高分化的状态、呈现Basal-to-Luminal表型转化的趋势。通过乳腺癌临床常用药物的筛选，发现敲低CDK7之后对CDK4/6抑制剂Abemaciclib的增敏作用最明显。

CDK4/6与CDK7联合抑制具有显著协同效果

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体内体外实验表明，TNBC中CDK4/6抑制剂与CDK7抑制剂联合使用具有显著的协同效果。此外，联合用药可以明显促进细胞凋亡、抑制增殖指标Ki-67的表达。

两药联合显著抑制SREBP1调节的胆固醇代谢

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通过转录组测序挖掘下游机制，发现联合用药后SREBP介导的胆固醇合成通路富集程度显著降低。胆固醇合成途径的关键酶mRNA和蛋白表达均降低，SREBP家族中SREBP1表达显著降低，SREBP2表达不受联药影响。体内体外实验进一步验证了，联合用药显著抑制胆固醇及胆固醇合成的中间代谢产物含量。

SREBP1调节的胆固醇代谢受FOXM1与p300共同调控

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通过转录因子预测锁定上游调控转录因子FOXM1，ChIP-qPCR及Luciferase实验证实FOXM1与SREBF1的promoter结合情况与具体结合位点。通过co-IP明确p300与SREBP1的互作，CUT&Tag测序证明SREBP1与p300共同结合在胆固醇合成关键基因的promoter上，调控胆固醇代谢。

研究结论

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这项研究探讨了TNBC对CDK4/6抑制剂天然耐药的原因，并在此基础上探索了CDK4/6与CDK7联合抑制的协同效果及其机制，为TNBC患者提供了新的用药选择。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413103

复旦大学附属肿瘤医院郭小毛教授、俞晓立教授及陈飞教授为论文的共同通讯作者，博士研究生杨贻兰、廖佳韬、潘哲及副主任医师孟晋为论文的共同第一作者。

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