2024ESMO Asia｜刘宝刚教授：TROPIONLung01、05研究汇总分析为EGFR-TKIs耐药患者提供治疗新策略

前言

2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）正在新加坡如火如荼地进行。这场医学盛会涵盖肿瘤基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，为国际同行提供了重要的交流机会。当前，非小细胞肺癌（NSCLC）的发病率和死亡率居高不下，给患者家庭与公共医疗体系带来了沉重负担。其中，约三分之一的NSCLC患者携带表皮生长因子受体（EGFR）突变1。近年来，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）已成为EGFR突变晚期NSCLC患者的标准治疗选择之一，但其后线治疗的临床需求尚未得到满足。Dato-DXd作为滋养层细胞表面抗原2（TROP2）抗体偶联药物（ADC），曾在2023年ESMO大会首次报道III期关键研究TROPION-Lung01及II期研究TROPION-Lung05的研究结果，本次汇总分析是基于这两项研究中的EGFR突变人群。医脉通特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院刘宝刚教授，分享本次ESMO Asia大会上关于Dato-DXd在TROPION-Lung01和TROPION-Lung05研究中针对EGFR人群的汇总分析结果，并探讨其对临床实践的潜在影响。

专家简介

刘宝刚 教授

• 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院曾任内科一病区主任

• 主任医师

• 医学博士博士后

• 博士生导师

• 黑龙江省老年肿瘤协会 副主任委员

• 黑龙江省抗癌协会间质瘤专业委员会 副主任委员

• 黑龙江省抗癌协会 理事

再添新证！EGFR突变NSCLC患者接受Dato-DXd治疗汇总分析数据与既往报道一致

本次ESMO Asia年会，研究团队公布了TROPION-Lung01和TROPION-Lung05的汇总分析结果。其中，TROPION-Lung01研究是Dato-DXd在肺癌领域首个III期临床试验，旨在评估Dato-DXd单药（6mg/kg）对比多西他赛，在既往至少接受过一次治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。该研究的双主要研究终点结果已经公布，Dato-DXd较多西他赛可显著改善既往经治NSCLC人群的无进展生存期（PFS）（4.4个月 vs 3.7个月，P=0.004），且在非鳞状NSCLC患者中，Dato-DXd相较于多西他赛展现出更具临床意义的PFS获益（5.5个月vs 3.6个月，HR=0.63；95%CI 0.51-0.79）2,3。值得注意的是，该研究纳入既往至少接受过一次治疗、有或无可靶向基因组改变（AGA）的局部晚期或转移性NSCLC患者。其中，39例患者伴有EGFR突变，既往接受系统性治疗的平均线数为2线。

TROPION-Lung05研究是一项开放标签、单臂II期临床试验，旨在评估Dato-DXd在伴有AGA（EGFR、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、神经营养因子受体络氨酸激酶（NTRK）、MET14外显子跳跃突变等）晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性4。入组患者中57%(78/137例)为EGFR突变，既往接受系统性治疗的平均线数为3线。疗效数据显示，总人群确认的ORR为35.8%，中位缓解持续时间（DOR）为7个月，确认的疾病控制率（DCR）为78.8%，中位PFS为5.4个月。其中，EGFR突变患者确认的ORR达43.6%，中位DOR为7个月，确认的DCR为82.1%，中位PFS为5.8个月。

在本次ESMO Asia年会上，TROPION-Lung01和TROPION-Lung05的汇总分析共纳入117例EGFR突变晚期或转移性NSCLC患者，其中78例来自TROPION-Lung05研究，39例来自TROPION-Lung01研究5。患者中位年龄为63岁（36-81岁），73名患者（62%）为女性。患者既往平均治疗线数为3线（1-5线）。患者的EGFR突变亚型主要为：19外显子缺失（51.3%）、21外显子L858R突变（31.6%）和20外显子T790M突变（27.4%）等。

图1 研究设计

图2 基线人口统计学和患者特征

结果显示：在EGFR突变的汇总分析人群中（N=117），经过盲法独立中心评审（BICR）确认的ORR为42.7%（95% CI 33.6%-52.2%），中位DOR为7.0个月（95% CI 4.2-9.8），中位DCR为86.3%（95% CI 78.7%-92.0%），中位PFS为5.8个月（95% CI 5.4-8.2），中位OS为15.6个月（95% CI 13.1-19.0）。在此次汇总分析纳入的患者中，有96例患者曾接受过奥希替尼治疗，这部分患者经过Dato-DXd治疗后，BICR确认的ORR达到了44.8%（95% CI 34.6%-55.3%）。此次汇总分析的数据与既往两项研究单独报道的数据基本一致，显示出Dato-DXd有潜力成为晚期NSCLC经EGFR-TKIs及含铂化疗进展后的解决方案。

图3 EGFR突变全部人群PFS

图4 EGFR突变全部人群OS

在安全性方面，使用Dato-DXd的患者中，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率较低，仅为23%。最常见的≥3级TRAEs为口腔炎和食欲减退，仅有1例患者发生3级经判定与药物相关的间质性肺疾病（ILD）。这表明，Dato-DXd的整体安全性良好且易于管理。

图5 患者TRAEs发生情况

专家点评

EGFR突变晚期NSCLC治疗后线治疗面临困境，Dato-DXd带来新转机

EGFR基因突变是NSCLC患者常见的驱动基因突变，约有三分之一的NSCLC患者携带EGFR突变1。近年来，随着肺癌精准治疗的推进，EGFR-TKIs已成为EGFR突变晚期NSCLC患者的标准治疗选择，耐药后的2线治疗在近年来也多有突破，然而一旦含铂治疗失败，后线可用的治疗选择寥寥无几。虽然多西他赛常被用作此类患者的治疗方案，但该药物在真实世界中的mPFS仅为3.3个月，mOS仅为8.6个月6。因此，迫切需要开发耐受性良好且具有持久临床益处的新疗法。

TROPION-Lung01和TROPION-Lung05的汇总分析结果显示，Dato-DXd在EGFR-TKIs耐药的EGFR突变晚期或转移性NSCLC患者中具有临床获益，BICR确认的ORR为42.7%，中位DOR为7.0个月，中位PFS为5.8个月，中位OS为15.6个月。Dato-DXd的整体安全性和有效性特征支持其成为能够接受后续治疗的EGFR突变晚期或转移性NSCLC患者有潜力的新选择。

未来可期，Dato-DXd助力谱写EGFR突变晚期NSCLC治疗新篇章

随着对ADC作用机制的认识和临床证据的不断积累，肿瘤工作者以临床未被满足的需求为出发点，持续推动研究进展，不断探索Dato-DXd更多临床应用可能性。其中，ORCHARD研究（NCT03944772）是一项开放标签、多中心、多药物、生物标志物指导的II期临床试验。该研究的第10模块正在评估Dato-DXd联合奥希替尼用于经奥希替尼一线单药治疗后耐药的EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效。TROPION-Lung15研究（NCT06417814）是一项全球、多中心、开放标签III期试验，该研究旨在评估Dato-DXd单药或联合奥希替尼用于治疗既往接受奥希替尼治疗后发生疾病进展的EGFR突变晚期或转移性NSCLC患者的疗效与安全性。此外，全球、多中心、开放标签的III期研究TROPION-Lung14（NCT06350097）将评估Dato-DXd联合奥希替尼一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者的效果。除Dato-DXd之外，其他同类TROP2 ADC也开展了类似人群的小样本量探索，需要进一步在III期临床研究中验证其疗效和安全性。

期待这些研究结果的公布，为EGFR突变患者提供更多优质的治疗选择。也期待未来临床开展针对治疗相关生物标记物的研究，以精准识别ADC的受益人群，从而使魔法子弹能够为更多肺癌患者带来精准治疗的获益！

参考文献：（向上滑动阅览）

1. Tan AC,et al. Targeted therapies for lung cancer patients with oncogenic driver molecular alterations. J Clin Oncol. 2022;40(6):611-625.

2. Aaron E. Lisberg, et al.Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. 2023 ESMO. LBA12.

3. Nicolas Girard, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) in Patients with Previously Treated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) - Nonsquamous (NSQ) Histology in the Phase 3 TROPION-Lung01 Tria.2024 ELCC. 59P.

4. Paz-Ares L, et al. TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in previously treated non-small cell lung cancer with actionable genomic alterations. 2023ESMO. 1314MO.

5. Myung-Ju Ahn, et al. Efficacy and safety of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with previously-treated EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): A pooled analysis of TROPION-Lung01 and TROPION-Lung05. 2024 ESMO Asia. LBA7.

6. Patel J, et al. Clinical characteristics, real-world treatment patterns, and clinical outcomes among patients with previously treated metastatic or unresectable EGFR-mutated non-small cell lung cancer in the United States. 2023AACR. Abstract 6754.

编辑：Myka

审校：Leon

排版：Yian

执行：Uni

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