暨大陈填烽教授团队 Angew：纳米硒的化学结构决定其肿瘤选择性

纳米药物在生物医学领域的应用引起了科学家的极大兴趣，然而纳米药物化学结构与生理功能间的关系是其临床转化过程中的重大瓶颈。纳米药物的组成结构、形貌和界面性质的特性直接影响其细胞吸收、转运、代谢、体内分布、转化和排泄。因此，明确的化学机构和作用机理是纳米药物临床转化的前提。

硒作为一种人体必需微量元素，对于机体生长发育至关重要，同时也在疾病预防与治疗方面具有重要作用。大量流行病学与临床研究结果表明，硒对于肿瘤的发生、进展具有明显的抑制作用。暨南大学化学与材料学院陈填烽教授团队一直致力于硒化学创新药物的设计与临床转化应用研究。结果发现，纳米硒作为一种新型硒源，具有高反应活性和安全性的特点，在肿瘤治疗、免疫调控、自由基损伤相关疾病治疗方面的研究引起了广泛关注（J. Am. Chem. Soc.2023, 145(22), 12193-12205;2022, 144, 45, 20825-20833, Angew. Chem. Int. Ed.2024, e202412922;2024, e202416006;2020, 59, 4406, Sig. Transduct. Target. Ther.2023, 8, 88, Matter2020, 3(5), 1725-1753;2020, 3(6), 1818-1820,Adv. Mater.2024, 36, 2401620;2023, 35, 2212178）。然而，纳米硒的具体化学结构如何？结构又如何影响其在细胞和体内外转化代谢及生物学行为？这些都是亟待解决的重要科学问题。

基于此，陈填烽教授团队通过对纳米硒合成过程监控、化学结构组成分析、细胞内转化过程探究、肿瘤氧化还原水平检测及纳米硒在肿瘤与正常细胞中代谢产物分析证明了纳米硒主要由不同原子数硒链、硒环和含硒氨基酸组成，其对肿瘤细胞的选择性生长抑制作用主要源于肿瘤细胞的高氧化环境。

2024年10月14日，相关工作以“Intracellular Redox Environment Determines Cancer-normal Cell Selectivity of Selenium Nanoclusters”为题在Angew. Chem. Int. Ed.上发表。陈填烽教授为该文章的通讯作者，熊祖双博士和贺利贞研究员为本论文的共同第一作者。

第一部分：纳米硒合成过程监控与结构分析

研究者通过UV-Vis、质谱、高效液相和核磁共振等分析手段探究了半胱氨酸还原亚硒酸钠制备纳米硒的化学反应。结果发现，半胱氨酸还原亚硒酸钠的过程主要包括起始、循环和终止三个步骤。首先形成含硒氨基酸中间产物，进一步转化为高活性硒醇化合物，通过置换反应增加中间产物分子中的硒原子个数，最后通过分子内或分子间消除反应形成硒环和硒链。结构分析结果表明纳米硒主要由不同原子数硒链、硒环和含硒氨基酸组成，其中硒五元环是优势组分。分子间结合模式分析结果表明含硒氨基酸上硫原子与硒链、硒环上邻位或间位硒原子之间的硫-硒键用是纳米硒形成的主要驱动力。

第二部分：纳米硒肿瘤选择性的本质

作者进一步通过过氧化氢和黄嘌呤氧化酶系统模拟氧化环境；以半胱氨酸和谷胱甘肽还原酶系统模拟还原环境，分别探究纳米硒在氧化还原条件下的转化过程，并对相应反应体系和细胞系中的硒代谢产物进行分析。结果表明纳米硒在可以在不同氧化还原环境下发生转化，在氧化环境中主要转化为细胞毒性亚硒酸盐，而在正常细胞中主要转化为含硒氨基酸用于调控硒蛋白表达。肿瘤氧化还原水平检测结果表明肿瘤细胞具有较高氧化水平，从而使纳米硒发生氧化代谢，增强其选择性。动物体内结果进一步表明纳米硒在肿瘤细胞中主要通过氧化途径代谢，转化为细胞毒性亚硒酸盐，而在正常组织中主要通过还原代谢途径转化为含硒氨基酸。

综上所述，这一研究解析了纳米硒的化学结构，解释了硒基于肿瘤细胞氧化环境产生肿瘤抑制的奥秘；为结构、作用机制明确的含硒药物开发提供了思路，为纳米硒的临床转化提供了基础。

相关工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、国家杰出青年基金、广东省自然科学基金等多个项目的资助。

作者简介

陈填烽，暨南大学教授，国家杰出青年基金获得者、万人计划专家。现任化学与材料学院院长，研究方向为硒纳米医学与疾病精准诊疗应用，在Sci Adv、J Am Chem Soc、Angew Chem Int Ed、Signal Transduct Target Ther、Matter、Adv Mater等本领域IF>10期刊发表论文110篇，封面论文40篇，h-index 84，连续五年入选“中国高被引学者”榜单、全球顶尖10万科学家榜单。申报中国专利超过100项，授权国家发明专利42项，实现技术成果转化13项，实现了纳米硒GMP吨级生产，并开展多中心临床研究。以第一完成人获得2020年高等学校科学研究优秀成果奖技术发明二等奖、2020年中国抗癌协会科技二等奖、2018年中华医学科技奖青年科技奖、2018广东省自然科学二等奖等科技奖励。

https://doi.org/10.1002/anie.202416006

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