十四年随访见证伊马替尼长期治疗价值，GIST患者长期生存结果值得关注

导读

伊马替尼作为不可切除/转移性胃肠间质瘤（GIST）的标准治疗方案，指南建议可持续使用直至疾病进展。但在伊马替尼治疗的过程中，仍存在一些需要通过长期随访数据来解决的问题，如伊马替尼继发耐药风险持续时间、伊马替尼持续治疗时间以及患者的最终死亡原因等。然而，很少有研究报告晚期GIST患者使用伊马替尼持续治疗的长期结果。一项旨在评估伊马替尼治疗日本晚期GIST患者临床疗效和安全性的单中心前瞻性队列研究于2001年开展，在距离该研究最后一例患者入组约14年后，研究就入组患者的长期随访数据做了进一步分析，并在2024年将结果发表于《国际临床肿瘤学杂志》[1]，医脉通特此解读。

研究介绍：晚期GIST患者预后亟待提升，长期随访证实伊马替尼治疗疗效

GIST是消化道最常见的间叶源性肿瘤，预估年发病率为每百万人10-15例。不可切除和转移性GIST患者的预后较差。伊马替尼是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已成为治疗不可切除/转移性GIST的金标准，其临床应用显著改善了晚期GIST患者的预后，使得患者的中位生存时间从约1.5年延长至5年或更长[2]。欧洲和澳大利亚的研究显示晚期GIST患者接受伊马替尼治疗的10年总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）分别约为20%和9%。这些结果表明，即使在不可切除或出现转移的情况下，仍有相当数量的GIST患者能够实现10年或更长时间的无进展生存。

该研究是一项旨在探索伊马替尼在日本不可切除/转移性GIST患者中长期疗效和安全性的前瞻性队列研究，在2001年12月至2009年12月期间，共招募了70例符合条件的不可切除和转移性GIST患者入组，给予患者起始剂量的伊马替尼，即400mg/d，并持续直至疾病进展。在首次结果发布后，随访数据收集至2023年10月，并定期更新患者疾病状态和患者生存数据。本次分析报告了该队列14年随访结果，研究结果为疾病进展（PD）、患者生存和死亡原因。研究还分析了PD风险比（HR）随时间的变化。

研究结果：20%以上患者非GIST原因死亡，PD风险双峰趋势需注意

本研究的截止日期为2023年10月31日，距09年最后一例患者入组已有168个月（14年）。存活患者的中位随访时间为240个月（范围162-262个月）。

生存率和死亡原因

➣ 疾病进展情况：70例患者的5年、10年、15年和20年PFS率分别为30.0%、14.3%、6.7%和6.7%（图1a），中位PFS为30.4个月（95%CI 18.4-48.6个月）。

➣ 生存情况：70例患者的5年、10年、15年和20年OS率分别为64.3%、30.0%、16.8%和12.2%（图1b）。中位生存时间（MST）为81.5个月（95%CI 65.0–114.0个月）。其中有60人在数据截止日期前死亡。

➣ 死亡原因：60例患者中有47例（78.3%）死于GIST进展，其余13例（21.7%）死于非GIST疾病，包括3例心力衰竭，3例衰老，2例第二原发恶性肿瘤（食管癌和胰腺癌），2例败血症，3例其他（脑血管梗塞、TKI相关肝衰竭，未知各1例）（图1c）。

图1 患者生存率和死亡原因。Kaplan-Meier估计了70例入组患者数据。a. 无进展生存期 (PFS) ；b. 总生存期 (OS)；c. 数据截止日期前死亡的60例患者的死亡原因。

PD风险比随时间的变化

➣ PD累积发生率：70例入组患者在第一次给药后5年、10年、15年和20年的PD累积发生率分别为65.7%、77.1%、80.2%和80.2%（图2a）。

➣ 疾病进展事件的数量：在前五年内确认的PD事件为46例，第二个五年（5-10年）内为7例，第三个五年（10-15年）内为2例。截止数据时，有5例患者存活且未出现PD。

➣ PD风险比的变化：在所有入组患者的分析中，PD风险比在伊马替尼治疗开始时达到最高值（HR=0.00643），之后随着时间的推移逐渐降低，在伊马替尼治疗开始后9.6年后达到最低值（HR=0.00027）。此后，HR再次上升，在伊马替尼治疗开始后13年后达到第二个峰值（HR=0.00144）（图2b）。

图2 疾病进展的累积发生率及其风险比随时间的变化。a. PD累积发生率函数；b. 疾病进展风险比随时间的变化。

➣ 患者个案分析：最近的PD事件发生在开始伊马替尼治疗后的第14年，该患者是一名53岁男性，因GIST多发腹膜转移接受伊马替尼治疗，完全缓解持续了超过13年。然而，在伊马替尼治疗168个月后，被诊断为新的腹膜转移（对伊马替尼继发耐药）。手术切除腹膜转移瘤后，基因检测结果显示患者除KIT外显子11（Val559Asp）原发突变外，还存在KIT外显子17（Asp822Lys）继发突变（图3）。

图3 患者治疗总结。A. PD前最新的CT扫描，显示完全缓解超过13年。B. IMT后168个月进18F-FDG-PET检查，发现盆腔内有一个单一活性病灶，提示伊马替尼出现继发性耐药。C. 盆腔肿瘤的病理标本。

伊马替尼治疗的疾病控制情况

➣ 伊马替尼治疗的疾病控制时间：所有入组患者的中位疾病控制时间为47个月。其中，11例患者（15.7%）接受伊马替尼治疗超过10年，4例患者（5.7%）在数据截止日期时仍在接受伊马替尼治疗，最长达262个月（图4）。

➣ PD后的治疗选择：在研究队列中，有34例患者在经历PD后选择继续伊马替尼治疗，其中26例是在局部治疗后继续伊马替尼治疗，8例是在初次停药后因PD重新开始伊马替尼治疗。这34例患者在PD后的中位伊马替尼治疗持续时间为22个月（范围3-214个月）。

➣ 伊马替尼治疗终止情况：截止数据截止日期，共有66例患者终止了伊马替尼治疗（包括一线和PD后的治疗）。终止伊马替尼治疗的主要原因为PD或转为二线TKI治疗（49例，74.2%），其他原因包括因年龄或其他严重疾病导致耐受性差而停药（9例，13.6%）、不良反应（4例，6.1%）。另有4例患者（6.1%）因个人要求停止使用伊马替尼治疗，其中2例显示完全缓解或无疾病状态。

➣ 手术干预：在伊马替尼治疗期间，有8例患者接受了根治手术，2例在术后停药，2例因术后疾病复发重新开始伊马替尼治疗。其余4例患者在术后持续伊马替尼的治疗中经历了PD，因此转为二线TKI治疗。

研究讨论：伊马替尼疗效显著，长期治疗价值获力证

本研究在不可切除和转移性GIST患者的长期伊马替尼治疗的随访结果中显示，伊马替尼的长期疗效与全球其他研究数据相似，但研究进一步明确了患者去世的原因，其中13例（21.7%）与非GIST疾病相关，且一半以上为老年人群常见的疾病所致。

另一方面，现有研究表明，伊马替尼持续治疗可显著降低疾病进展风险，临床指南建议不可切除和转移性GIST患者的伊马替尼治疗应持续超过五年，尽可能延续至观察到PD或患者无法耐受治疗。本研究更加明确了延长使用伊马替尼治疗的价值。在持续伊马替尼治疗的过程中，PD的风险比会逐渐降低，9.6年后降至最低点，但在13年后再次有上升趋势。这意味着即使持续伊马替尼治疗≥10年后，仍存在PD风险。

本研究有一定的局限性。其一，研究样本量较小（70名患者）。其二，缺乏肿瘤基因分型与患者生存关系的数据。其三，本研究始于21世纪初，许多患者仅接受伊马替尼治疗。随着GIST药物研发的进展，目前已有二线、三线TKI可选择，这可能改善近年来接受伊马替尼治疗患者的生存率。

总结

本研究探索了日本晚期GIST患者接受伊马替尼治疗长达14年的随访结果，丰富了长期伊马替尼治疗的临床数据，为晚期GIST的用药提供了重要的参考。研究显示患者接受伊马替尼治疗的10年PFS和OS数据与全球其他研究结果相似，均表明伊马替尼治疗晚期GIST患者具有显著长期获益。然而，即使在接受≥10年的伊马替尼治疗治疗后，患者仍面临PD的风险，因此，持续伊马替尼治疗以及定期随访对长期治疗的GIST患者而言依然重要。

参考文献：

[1] Kanda T, Ichikawa H, Ishikawa T, et al. Fourteen-year follow-up results of imatinib therapy in patients with unresectable and metastatic gastrointestinal stromal tumors. Int J Clin Oncol. 2024. 29(12): 1870-1877.

[2] Blanke CD, Demetri GD, von Mehren M, et al. Long-term results from a randomized phase II trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT. J Clin Oncol. 2008. 26(4): 620-5.

编辑：Lianna

审校：Mebius

排版：Yian

执行：Aurora

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