Nature | 肥胖的隐形印记——表观遗传学视角下减肥与反弹的关系

撰文 | 阿童木

肥胖及其相关并发症是严重威胁人类健康的公共卫生问题之一。尽管减轻体重是管理肥胖的核心目标，但通常需要严格的饮食控制、生活方式干预、药物治疗或减肥手术来实现【1】。然而，这些干预措施往往只能带来短期效果，许多人会经历所谓的“溜溜球效应”，即减肥后体重随时间逐渐反弹【2】。这种反复波动可能与“代谢记忆”有关，即尽管体重已经显著下降，但先前的肥胖状态在分子和生理层面已经留下持久影响。

已有研究表明，“代谢记忆”在不同组织中的表现不尽相同【3】。例如，小鼠脂肪组织及其基质血管成分中观测到的长期表型变化反映了这种记忆的存在，而肝脏中的类似变化则被发现具有可逆性。此外，减重后免疫细胞组成的持久改变和器官内皮细胞的转录及功能性肥胖记忆均有实验证据支持。

越来越多的研究反映了表观遗传机制是细胞层面上 “肥胖记忆”形成的重要驱动因素，这些机制调控了脂肪细胞的发育、分化及身份维持【3】。例如，小鼠髓样细胞中染色质开放性的长期变化与肥胖相关病理记忆密切相关【4】。尽管人类研究多以整体组织或全血DNA甲基化为指标，因受限于细胞类型的异质性，相关研究尚难以解析减重后脂肪组织细胞的动态变化。另一方面，单个细胞是否能够保留“代谢记忆”，以及表观遗传机制如何介导这种记忆，仍是未解之谜，亟待进一步探索。

近日，瑞士苏黎世联邦理工学院Ferdinand von Meyenn实验室等在Nature杂志发表了题为Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss的研究文章，通过对肥胖和减肥后人类和小鼠脂肪组织样本的单核RNA测序和表观遗传测序，揭示了肥胖引起的表观遗传记忆可在体重减轻后持续存在，特别是在脂肪细胞中，这种记忆影响细胞功能及对代谢刺激的响应，并加剧了减肥后的体重反弹。

为了探究减肥后人体是否仍保留了先前肥胖状态的某些分子或代谢特征，作者从多项独立研究中获取了减肥成功的受试者与从未肥胖的健康受试者的皮下脂肪组织 （scAT） 和网膜脂肪组织 （omAT） 样本，并对不同样本进行了单核RNA测序 （snRNA-seq） 分析其转录变化。结果表明，即便在成功减肥后，肥胖诱导的脂肪组织转录模式变化仍然持续。肥胖期间的转录失调主要集中于脂肪细胞、脂肪细胞祖细胞和内皮细胞，且代谢相关基因的表达持续下调，纤维化和凋亡相关通路持续上调，形成了长期的“代谢记忆”。

接下来作者利用小鼠模型探究了肥胖所诱导的“代谢记忆”形成的分子机制及其病理生理意义。结果表明，尽管减肥能够逆转大部分代谢损伤，免疫细胞浸润和纤维化在减肥后也得到了些许改善，但一些代谢障碍和组织特性变化依然持续，具体表现为轻度葡萄糖耐量受损、高胰岛素血症和脂肪细胞功能的部分恢复。这表明肥胖阶段的代谢记忆对减重后代谢稳态和健康可能产生长期影响。

通过单核RNA测序进一步分析小鼠附睾脂肪组织 （epiAT） 的细胞变化，作者发现小鼠epiAT中的脂肪细胞和巨噬细胞等在减重后仍保留了显著的转录重塑。肥胖导致的炎症和细胞外基质重塑通路在减重后仍未完全恢复，而代谢相关基因的表达持续受抑。研究还表明，肥胖持续时间及减重周期对代谢记忆的程度有显著影响。这与人类脂肪组织研究结果一致，进一步验证了“代谢记忆”对减重后脂肪功能恢复的长期影响。

在人类脂肪组织和小鼠epiAT中均确认了肥胖诱导的转录变化会在减重后产生“记忆效应”后，作者的研究重点转向探索这种“记忆”的潜在调控机制。通过对减重前后小鼠epiAT的染色质可及性、组蛋白修饰及翻译组进行了深入分析，作者发现与代谢相关的基因启动子因H3K27me3富集而持续受抑制，而炎症和细胞外基质重塑相关的增强子则通过H3K4me1和H3K27ac维持活性。这些表观遗传改变驱动了肥胖记忆对脂肪细胞功能的持续影响，即使经过显著的减重干预，炎症相关的表观遗传模式仍在脂肪细胞中存延续，导致减肥后脂肪组织保持“部分肥胖”状态。

接下来，作者进一步研究了这种肥胖导致的“代谢记忆”是否会诱导脂肪细胞对营养刺激产生不同的响应机制。在体外实验中，减重小鼠中分离的脂肪细胞表现出更强的营养吸收能力，但脂肪生成能力受损。在高脂饮食喂养后，减重小鼠的体重快速增长，脂肪组织恢复肥胖特征，并伴随更高的炎症水平和肝脏脂肪变性。此外，减重小鼠脂肪细胞的“转录记忆”无法完全解释其转录失调现象，而与肥胖小鼠的差异更可能源于持久的“表观遗传记忆”，涉及组蛋白翻译后修饰、染色质可及性及其他表观遗传重塑。可见，持久的“表观遗传记忆”在脂肪细胞中可能对转录和代谢反应造成深远影响，尤其是在“肥胖-减肥“模型下的高脂饮食喂养中，这种表观遗传记忆对肥胖的反弹起到潜在的推动作用。

综上所述，本研究揭示了肥胖导致的表观遗传重塑可在减肥后持续存在，尤其在脂肪细胞中。这种记忆通过转录失调和代谢通路的异常调控，影响细胞功能和对代谢刺激的响应，促进肥胖反弹。基于人类脂肪组织和小鼠模型的多层次分析，研究确定了表观遗传调控（如启动子抑制和增强子活性）在 “肥胖记忆”形成中的核心作用，为长期管理肥胖提供新的视角。

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08165-7

制版人：十一

参考文献

1. Wolfe, B. M., Kvach, E. & Eckel, R. H. Treatment of obesity: weight loss and bariatric surgery.Circ. Res.118, 1844 (2016).

2. Wilding, J. P. H. et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: the STEP 1 trial extension.Diabetes Obes. Metab.24, 1553–1564 (2022).

3. Izquierdo, A. G. & Crujeiras, A. B. Obesity-related epigenetic changes after bariatric surgery. Front. Endocrinol.10, 232 (2019).

4. Hata, M. et al. Past history of obesity triggers persistent epigenetic changes in innate immunity and exacerbates neuroinflammation.Science379, 45–62 (2023).

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