中科院1区: 藏红花中的多糖靶向半乳凝素-3抑制肝星状细胞活化和肝纤维化

【写在前面】：本期推荐的是由复旦大学药学院药理学系、中国科学院上海药物研究所化学生物学国家重点实验室等研究团队合作近期发表于Carbohydrate Polymers(IF10.7）的一篇文章，揭示藏红花中一种新型果胶样多糖靶向半乳凝素-3抑制肝星状细胞活化和肝纤维化。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

A novel pectin-like polysaccharide from Crocus sativus targets Galectin-3 to inhibit hepatic stellate cells activation and liver fibrosis

肝纤维化可能导致肝硬化，甚至癌症，而没有有效的临床药物。先前的研究表明，含有半乳聚糖的果胶或果胶样多糖可能靶向半乳凝素-3（Gal-3）以阻止纤维化。本研究旨在发现新的果胶样半乳聚糖，以干扰纤维化，为潜在的新药开发提供依据。因此，我们从藏红花中纯化了一种具有半乳聚糖输入的新型均质鼠李糖醛酸-I样多糖XHH2。XHH2（分子量：35.7 kDa）由鼠李糖、半乳糖醛酸、半乳糖和阿拉伯糖组成，比例为6.6:6.1:25.2:12.1。XHH2的骨架由1,3,6-Gal和1,3,4-GalA组成，O-3的分支为1,3,6-GalA，O-4的分支为1,3-4-GalA。O-3分支包括1,3-Gal、1,4-Gal、1,6-Gal、T-Gal和T-Glc，而O-4分支由1,2,4-Rha、1,4-GalA、1,5-Ara、T-Ara、T-Gal和T-α-HexA组成。表面等离子体共振测量表明，XHH2与Gal-3和整合素β1结合，阻断Gal-3/整合素β1相互作用。机制研究进一步表明，XHH2通过干扰Gal-3/整合素-β1/FAK通路来灭活肝星状细胞（HSC），从而在体外和体内减轻肝损伤和纤维化。XHH2在小鼠口服XHH2的急性毒性试验中显示出良好的药物安全性。总体而言，XHH2是一种针对Gal-3和整合素β1之间相互作用的抗肝纤维化活性成分。

图文摘要

【前言】

肝纤维化代表了不同肝脏疾病的最后阶段，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和病毒性肝炎。持续的肝组织损伤会引发肝实质中的伤口愈合反应，导致细胞外基质（ECM）过度积聚。位于窦周间隙的肝星状细胞（HSC）经过转分化为肌成纤维细胞，导致ECM的过度产生和沉积。因此，至关重要的是要专注于抑制HSC的激活，以有效限制肝病中的纤维化。

藏红花是一种鸢尾科多年生无茎草本植物，在伊朗和中国普遍种植，是一种非常昂贵的香料和着色剂。在传统中医中，藏红花也被用作治疗闭经、抑郁症和肝病的草药。几项临床试验表明，摄入藏红花可以对循环AST（天冬氨酸氨基转移酶）水平产生有益影响。被广泛用于治疗肝脏疾病。藏红花水提取物还可以缓解CCl4诱导的小鼠模型中与肝纤维化相关的病理变化。对藏红花化学成分的研究主要集中在藏红花素，而藏红花多糖，特别是藏红花柱头（藏红花）的研究很少。

【结果部分】

1.藏红花匀浆的分离和纯化方案。

2.XHH2和XHH2I的一维和二维核磁共振谱。

3.XHH2重复单元的结构示意图。

4.XHH2限制了TGF-β诱导的肝星状细胞的激活。

5.XHH2抑制了原代小鼠肝星状细胞的活化。

6.XHH2通过Gal-3/整合素-β1/FAK通路抑制星状细胞的激活。

7.XHH2对四氯化碳诱导的肝损伤及纤维化的影响。

【结论与讨论】

综上所述，我们的研究标志着从藏红花中提取的均匀果胶样多糖XHH2的初步分离和纯化。从结构上讲，XHH2主要由1、3、6-Gal和1、3、4-GalA组成，在O-3和O-4位置有分支，包含各种单糖。值得注意的是，与典型的RG-I果胶不同，XHH2含有半乳糖，而不是AG分支结构。这种独特的组成表明了其与Gal-3结合的潜在亲和力。在功能上，XHH2对Gal-3、造血干细胞活化和肝纤维化具有强大的抑制作用，在体内观察到2 mg/kg的疗效。同时，在小鼠急性毒性试验中，XHH2在高剂量口服至500 mg/kg时表现出良好的药物安全性。值得注意的是，与其他临床评估的Gal-3抑制剂相比，XHH2表现出选择性和口服疗效。此外，我们的研究揭示了Gal-3和整合素-β1之间相互作用的新见解，阐明了造血干细胞中下游FAK信号的调节，从而阐明了Gal-3在肝纤维化中的作用。这些发现强调了XHH2作为一种可能的补充剂中的活性成分的潜力。

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