APS-1区: 木犀草素通过PPARγ促进精氨酸酶-1+小胶质细胞表型而改善慢性应激诱导的小鼠抑郁样行为

【写在前面】：本期推荐的是由深圳市人民医院（暨南大学第二临床医学院）中西医结合博士后科研工作站-深圳市老年医学临床研究中心重症监护医学部-广东省老年临床研究中心，暨南大学中医药学院中药方剂学-广州重点实验室等研究团队合作近期发表于Acta pharmacologica sinica(IF6.9）的一篇文章，揭示木犀草素通过PPARγ依赖机制促进精氨酸酶-1+小胶质细胞表型，改善小鼠慢性应激诱导的抑郁样行为。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Luteolin ameliorates chronic stress-induced depressive-like behaviors in mice by promoting the Arginase-1+ microglial phenotype via a PPARγ-dependent mechanism

越来越多的证据表明，神经炎症在很大程度上导致了抑郁症的病理学，抑郁症是一种严重的精神疾病，在全球范围内患病率越来越高。尽管调节小胶质细胞表型被认为是一种有前景的治疗策略，但仍然缺乏有效的治疗方法。先前的研究表明，木犀草素（LUT）具有抗炎作用，对慢性应激性抑郁症有益。在这项研究中，我们研究了LUT调节具有抑郁样行为的小鼠小胶质细胞功能表型的分子机制。小鼠暴露于慢性束缚应激（CRS）7周，并在最后4周内给予LUT（10、30、40 mg·kg-1·day-1，i.g.）。我们发现，LUT给药显著改善了抑郁样行为，减少了海马炎症。LUT给药诱导促炎小胶质细胞经历抗炎精氨酸酶（Arg）-1+表型极化，这与其抗抑郁作用有关。此外，我们发现LUT浓度依赖性地增加了LPS+ATP处理的小胶质细胞和CRS暴露小鼠海马中PPARγ的表达，促进了随后对NLRP3炎性体的抑制。分子动力学（MD）模拟和微尺度热泳（MST）分析证实了LUT和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）之间的直接相互作用。通过使用PPARγ拮抗剂GW9662，我们证明了LUT驱动的体内和体外保护是由靶向PPARγ引起的。首先，当PPARγ被阻断时，LUT诱导的Arg-1+小胶质细胞不再被检测到。接下来，LUT介导的NLRP3炎性小体的抑制和促炎细胞因子产生的下调被PPARγ的抑制所逆转。最后，通过阻断PPARγ消除了LUT的保护作用，LUT减轻了小胶质细胞对突触的吞噬，并防止了CRS暴露小鼠海马中明显的突触损失。总之，本研究表明，LUT通过PPARγ依赖机制促进Arg-1+小胶质细胞表型，从而减轻小胶质细胞促炎反应并逆转小胶质细胞吞噬介导的突触损失，从而改善CRS诱导的抑郁样行为。

图文摘要

【前言】

抑郁症由于其高发病率、残疾率和自杀风险，是世界范围内一个重要的公共卫生问题。根据世界卫生组织（WHO）的数据，抑郁症目前是全球残疾的主要原因，影响着全球超过2.64亿所有年龄段的。目前可用的抗抑郁药，大多数是单胺再摄取抑制剂，有一些局限性，如低反应率和各种副作用，影响抑郁症患者的生活质量和治疗依从性。因此，阐明抑郁症的病理生理机制和开发更有效的治疗药物是必要的。

木犀草素（LUT；3‘，4’，5,7-四羟基黄酮）是一种中草药衍生的天然黄酮化合物，在体内和体外的中均显示出一系列的药理功能，如抗氧化、抗炎和抗衰老作用。据报道，LUT可以减少脂多糖诱导的BV2细胞和原代小胶质细胞中促炎介质和NO的产生。此外，LUT抑制小鼠神经疾病模型的细胞浸润，LUT减轻小鼠神经毒性和认知缺陷。此外，LUT可减少皮质炎症和氧化应激，以保护神经元免受中枢神经系统刺激物阿得拉[32,33]引起的神经毒性损伤。与哌醋甲酯[33]治疗的患者相比，使用含LUT成分的ADHD患者在注意症状和焦虑症状方面有显著改善。尽管有文献报道了LUT对各种中枢神经系统疾病的神经保护作用，包括神经性疼痛、痴呆、中风、ADHD和抑郁症，但LUT在调节小胶质细胞活动和f中的作用。

【结果部分】

1.LUT减轻了CRS暴露诱导的小鼠的抑郁和焦虑样行为。

2.LUT促进体内Arg-1+表型，减少促炎小胶质细胞。

3.LUT促进体外抗炎小胶质细胞极化。

4.4 LUT抑制小胶质细胞NLRP3炎症小体的激活。

5.LUT调节LPS+ATP诱导的CRS暴露小鼠的小胶质细胞和海马中PPARγ的表达。

6.LUT与PPARγ相互作用。

7.PPARγ阻断逆转了LUT诱导的体外抗炎小胶质细胞极化。

8.PPARγ阻断逆转了LUT诱导的体内抗炎小胶质细胞极化。

9.PPARγ阻断消除了LUT对减轻CRS暴露小鼠海马小胶质细胞突触吞噬和抑郁行为的影响。

10.木犀草素通过PPARγ激活而产生的抗抑郁作用机制。

【结论与讨论】

本研究首次发现，给予LUT可有效缓解慢性应激诱导的抑郁，这与小胶质细胞的功能表型转变显著相关。LUT抑制小胶质细胞NLRP3炎症小体的启动和激活，从而有效减轻慢性应激诱导的海马小胶质细胞过度活化。这些过程被认为是由PPARγ依赖的机制介导的，促进小胶质细胞向抗炎表型的转变，减少小胶质细胞对突触的吞噬，最终减轻抑郁和焦虑样行为（图10）。总之，虽然还需要进一步的研究，但目前的发现为木犀草素作为抑郁症治疗候选药物的发展提供了机制基础。

注：本文原创表明为原创编译，非声张版权，侵删！

中医药基础科研服务：

相关咨询，加微信：1278317307。

【福利时刻】科研服务（点击查看）：、、、、、。咨询加微信：1278317307。