Nature：光催化唑类化合物的骨架编辑

导读

近日，德国亚琛工业大学（RWTH-Aachen University）Alessandro Ruffoni和Daniele Leonori课题组联合报道了一种概念上创新的合成方法，即在光化学照射下可以以选择性的和可预测的方式改变噻唑和异噻唑的结构骨架。在光激发下，这些化合物填充了它们的π, π*单线态，并经历了一系列的结构重排，从而实现了环系及取代基的整体重排。这表明一旦初始的杂芳基骨架被制备出来，它就可以通过选择性的结构重排来获得其它结构的分子。此转化在温和的光化学条件下进行，可以兼容复杂的结构骨架和不同的官能团。初步研究结果表明，该方法还可以扩展到其它唑类化合物，包括苯并[d]异噻唑、吲唑、吡唑和异噁唑。相关成果发表在Nature上，文章链接DOI：10.1038/s41586-024-08342-8。

（图片来源：Nature）

正文

噻唑和异噻唑类化合物是是药物和农用化学品中的重要结构骨架。此类化合物的合成通常是根据具体实际情况来设计和开发的。然而在有些时候，由于缺乏针对特定目标的可靠合成方法，使得合成过程具有很大的困难，甚至会阻碍特定化合物的进一步研究。最近，德国亚琛工业大学Alessandro Ruffoni和Daniele Leonori课题组联合报道了在光照射下，噻唑、异噻唑、苯并[d]异噻唑、吲唑、吡唑和异噁唑等一系列唑类化合物通过对π, π*单线态轨道的填充，并经历了一系列的结构重排，从而实现了环系及取代基的整体重构（Fig. 1）。

（图片来源：Nature）

首先，作者专注于单取代噻唑/异噻唑的结构重排，并评估了具有六个含苯基衍生物11-16的反应性（Fig. 2a）。通过对光化学稳定性的初步研究，作者确定了C4-苯基噻唑12和C3-苯基异噻唑14在室温光照（λ = 310 nm，16小时）下在几种溶剂中基本稳定。接下来，作者探索其它衍生物转化为12和/或14的合成方法。通过一系列的探索，作者发现电子效应对转化的定向性影响很小，这由将11-16的p-OMe和p-CF3衍生物置于类似的反应条件中的结果得到证明。

随后，作者通过计算对11➔12与11➔14的转化进行研究，初步了解了重排过程的定向性（Fig. 2b）。在光照下，11填充了其处于π,π*构型的单线态激发态。以上确定了S1/S0锥形交叉是无障碍的，并导致Dewar中间体B1的形成。虽然此物种可以转化为11，但通过“硫原子行走”到B2的能垒更低。这个共价键互变异构体在热力学上更加稳定，并且可以通过电环裂合环得到12。作者基于其光稳定性的观察得出，其光激发应该在热弛豫后形成而不是形成B2后进行的。确实，其对应的S1/S0锥形交叉点在几何上与11的锥形交叉点有很大不同，并且与基态12非常相似。作者认为这可能是控制排列定向性的关键因素。此外，作者还考虑了从B2进行进一步的“硫原子行走”，因为这可能会导致14的B3的形成。通过分析作者得出通过B2形成12在热力学上是可行的。然而，由于B2➔B3的转化也是一个可以达到的能垒，作者提出溶剂效应足以干扰整个体系，从而在特定条件下形成14。

（图片来源：Nature）

为了继续探索这种重排方法的反应性，作者在对一系列连有Ph、Me和H取代基的噻唑/异噻唑衍生物进行了探索（Fig. 3a）。一般来说，底物遵循了在六个Ph取代的衍生物11-16中得出的反应性趋势。因此，C2-Ph-噻唑类化合物21和22分别转化为28（途径a）或23（途径b）以及24（途径d）或27（途径c），产率中等。有趣的是，尽管22的重构需要添加Et3N，但作者偶然发现N,N'-二甲基硫脲（DMT）有助于改善21的反应产率。C5-Ph-噻唑类化合物25在MeOH中照射后选择性的得到了异噻唑29（途径f）或210（途径e），这主要是由于Et3N的存在。异构体26只能转化为29（途径g），这种重构过程的产率较高。最后，C4-Ph-异噻唑类化合物210可以得到噻唑24（途径h），而C5-异噻唑类化合物211和212被选择性地转化为23（途径j）或28（途径i）以及29（途径k）或27（途径l）。

接下来，作者评估了吸电子的酯基官能团的影响（Fig. 3b）。随后由于缺乏合成方法，无法完成合成出所有的苯基和酯二取代衍生物。但通过排列化学，可以方便地得到异噻唑37，并进一步证明其与噻唑33一样具有光稳定性。因此，在作者鉴定的六种可能的噻唑衍生物中，作者发现31、32和34均具有反应性。此外，三氟甲基同样可以兼容。总的来说，作者通过对这三类底物（11-16；21-212；31-37）的评估为实验提供了指导。

（图片来源：Nature）

接下来，作者应用此策略实现了含有三个不同取代基的噻唑121-171的转化，分别以26-82%的产率得到相应的重排产物122-172，以及以35-68%的产率得到异噻唑产物123-173（Fig. 4a）。此外，此策略还可以扩展到双环噻唑，以30-67%的产率得到相应的异噻唑产物182-232（Fig. 4b）。值得注意的是，此策略还可以拓展到其它的唑类化合物，包括苯并[d]异噻唑、吲唑、吡唑和异噁唑均可顺利参与反应，得到相应的产物242-292（Fig. 4c）。

（图片来源：Nature）

为了进一步证明此转化的实用性，作者探索了生物活性分子在此转化中的兼容性（Fig. 5）。实验结果表明，包括吲哚天然产物camalexin (301)，抗糖尿病试剂azoramide (311)，Venglustat (331)，VHL 配体 (341)，Febuxostat (351)，fentiazac (361)， Aztreonam (371)，abafungin (381)，lurasidone (391)在内的复杂生物活性分子均可顺利参与转化，以22-90%的产率得到相应的产物302-392，303-323，353，由此证明了此策略的实用性。

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总结

Alessandro Ruffoni和Daniele Leonori课题组联合报道了光照下噻唑和异噻唑的骨架重构策略，实现了环系及取代基的整体重排。此外，其它唑类化合物如苯并[d]异噻唑、吲唑、吡唑和异噁唑等同样可以适用此转化。此反应条件温和，可以兼容复杂的生物活性分子骨架和不同的官能团，具有良好的实用性。该策略确立了光化学重构作为一种强大而便捷的方法，可用于从易得的结构异构体制备复杂且难以获得的衍生物。

文献详情：

Photochemical permutation of thiazoles, isothiazoles and other azoles.

Baptiste Roure, Maialen Alonso, Giovanni Lonardi, Dilara Berna Yildiz, Cornelia S. Buettner, Thiago dos Santos, Yan Xu, Martin Bossart, Volker Derdau, María Méndez, Josep Llaveria, Alessandro Ruffoni*, Daniele Leonori*.

Nature ,2024

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08342-8.

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