重磅！西湖大学最新Cell

癌细胞向远处器官的转移扩散要求癌细胞具有高度的形态和代谢适应性。然而，细胞脂质组对转移的贡献仍然难以捉摸。

2024年11月25日，西湖大学邹贻龙及王曦共同通讯在NCell在线发表题为“ACSL4 and polyunsaturated lipids support metastatic extravasation and colonization”的研究论文，该研究表明ACSL4和多不饱和脂质支持转移性外渗和定殖。该研究揭示了多种癌症中转移潜能与铁死亡易感性之间的相关性。转移来源的癌细胞比卵巢癌患者的原发肿瘤来源的细胞表现出更高的铁死亡敏感性和多不饱和脂肪酰基（PUFA）脂质含量。

在通过两轮体内选择建立的卵巢癌远处转移小鼠模型中，以代谢为重点的CRISPR筛选显示，PUFA-脂质生物合成酶酰基辅酶A（CoA）合成酶长链家族成员4（ACSL4）是促血液转移因子。ACSL4通过增强膜流动性和细胞侵袭性促进转移性外渗。在促进转移的同时，高PUFA脂质状态产生了对含脱氢酶结构域6、酰基甘油脂肪酶（ABHD6）、烯酰CoAΔ异构酶1 （ECI1）和烯酰辅酶A水合酶1 （ECH1）等限速酶的依赖，这些酶为β-氧化制备不饱和脂肪酸（UFAs）。ACSL4/ECH1共抑制可有效抑制肿瘤转移。该研究确立了PUFA-脂质在肿瘤进展和转移中的双重功能，这可能是用于治疗肿瘤的重要靶点。

转移导致大多数癌症相关死亡，是治疗癌症患者的一个紧迫的医学挑战。为了到达远端器官，循环癌细胞首先从血流中的流体环境中渗出，淋巴血管，和/或卵巢癌的腹膜液。由于高机械应力和在寄主器官停留后立即暴露于免疫监视和清除，转移性外渗是一个低效的过程，只有一小部分癌细胞成功侵入目标组织实质。各种癌细胞的内在特征和外在因素都需要实现可行的外渗，包括增强的细胞运动性，改变癌细胞膜内脂相行为，以及趋化因子、趋化因子受体和细胞-细胞粘附分子。然而，脂质组支持癌细胞外渗的特性仍然知之甚少。

由于选择压力，到达远端器官的癌细胞可能遗传了在循环和外渗过程中生存的最佳脂质代谢谱；然而，脂质程序如何支持宿主组织微环境中再激活的增殖仍然未知。为了形成宏观转移灶，癌细胞采用各种策略来满足低营养可用性的靶器官微环境中的高能量需求，包括激活线粒体生物发生和氧化磷酸化。β-氧化为线粒体提供高通量的乙酰辅酶A (CoA)，因此在体内支持癌细胞生长中起着至关重要的作用。然而，在播散性癌细胞中导致b氧化的脂肪酸的来源仍然不清楚。

不饱和脂质代谢网络在肿瘤转移的血运扩散和远端器官定植生长等环节中发挥的双重作用（图源自Cell）

该研究系统性地挖掘了肿瘤转移相关的化合物敏感性，并构建了转移瘤相关原代细胞培养体系和动物模型，为肿瘤转移的机制研究提供了资源和模型;通过体内CRISPR功能基因组学筛选，揭示了多条在肿瘤多路径转移过程中发挥作用的代谢通路，提供了潜在的抗肿瘤转移靶点。该研究深入揭示了不饱和脂质代谢通路在肿瘤血运转移中的突出贡献，并发现这一作用在多个癌种中的可推广性，为透彻理解肿瘤转移的代谢调控机制提供了新的视角。

西湖多维动态代谢组学核心实验室主任邹贻龙博士和西湖基因组学与生物信息学核心实验室主任王曦博士为本文的共同通讯作者，西湖实验室助理研究员王煜棋博士、西湖大学博士生胡鋩泽以及南京市妇幼保健院和南京医科大学附属妇产医院曹剑医生为本文的共同第一作者。本研究受到国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、浙江省“尖兵”&“领雁”项目、西湖实验室、西湖大学未来产业研究中心和西湖教育基金会提供的经费支持。同时，本文感谢西湖大学生物医学实验技术中心、西湖大学实验动物中心提供的多项技术支持。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01270-4