上海
结直肠癌 （CRC） 是全球第三大常见癌症，其死亡率不断上升。美国食品药品监督管理局 （FDA） 已批准使用免疫检查点抑制剂 （ICI） 治疗CRC，包括PD-1抑制剂，然而超过85%具有pMMR/MSS特征的患者几乎无法从中受益。癌细胞具有高度的代谢状态，依赖外源性丝氨酸、甘氨酸及其他氨基酸来支持其发起、增殖、转移和抵抗。这一过程主要由厌氧糖酵解驱动，产生大量的乳酸，从而营造了一种免疫抑制的微环境。因此，深入研究肿瘤代谢物如乳酸、限制外部营养素如氨基酸在癌症进展中的功能和作用及其对肿瘤微环境的影响至关重要。然而，目前关于乳酸等肿瘤代谢物及限制氨基酸对肿瘤的作用机制尚未完全阐明。
2024年11月21日，四川大学华西医院马学磊/石虎兵团队联合术康集团雷震博士团队在Cell Metabolism发表研究论文Dual Impacts of Serine/Glycine Free Diet in Enhancing Antitumor Immunity and Promoting Evasion via PD-L1 Lactylation，系统地阐述了外源性限制丝/甘氨酸饮食对结直肠癌抗瘤、免疫逃逸的动态影响。
具体而言，限制丝/甘氨酸饮食通过重塑肿瘤微环境，调节肿瘤细胞表面MHC I表达，利于激活CD8+ T细胞，实现增强T细胞的增殖能力及细胞毒性，增强抗瘤能力。然而，在CD8+ T细胞与肿瘤细胞相互斗争的过程中，肿瘤细胞通过上调GCN5，促进其PD-L1发生乳酸化，减弱溶酶体对PD-L1的降解，从而上调肿瘤细胞表面PD-L1的水平，进而使肿瘤细胞逃避CD8+ T细胞的攻击。因此，阻断肿瘤细胞表面PD-L1与CD8+ T细胞表面PD-1的结合，有利于进一步增强剥夺丝/甘氨酸饮食的治疗效果。
该工作的主要创新点包括：
（1）限制丝/甘氨酸饮食抑制肿瘤生长并增强抗肿瘤免疫力。
（2）PD-L1乳酸化延迟了溶酶体对肿瘤细胞中PD-L1的降解。
（3）PD-L1乳酸化为免疫治疗提供了一个潜在的靶点。
（4）在单臂I期试验中，限制丝/甘氨酸饮食已被证明是一种可行且安全的策略。
基于基础研究取得良好成效，四川大学华西医院马学磊副教授团队与成都尚医信息科技有限公司·术康雷震博士团队共同研发了丝/甘氨基酸剥夺饮食产品 (专利号:CN114947139A) ，并合作开展了该产品的I期临床试验 (试验号ChiCTR2300067929) ，这是国际上首个取得成功的氨基酸代谢产品的临床试验，初步证明了该疗法的安全性和潜在有效性。
在接受限制丝/甘氨酸 （- SG） 饮食干预后，患者血清中的丝氨酸和甘氨酸含量呈现出降低趋势，GZMB和IFNγ CD 4+、CD8 + T细胞的表达水平升高。在20 例患者中，5 例患者达到部分缓解 （PR） ，13 例患者病情稳定 （SD） ，2 例患者疾病进展。客观缓解率 （ORR） 为25%，临床获益率 （CBR） 为90%。表明 - SG 饮食作为抗肿瘤的辅助治疗手段具备潜在有效性。
四川大学华西医院生物治疗科博士研究生童欢、江泽东、四川大学生物治疗国家重点实验室博士研究生宋琳琳、四川大学华西医院生物治疗科硕士研究生谭可芹、尹筱萌、成都尚医信息科技有限公司.术康何承源博士和四川省人民医院血液科黄娟副主任医师为文章的共同第一作者，四川大学华西医院生物治疗科马学磊副教授、四川大学华西医院乳腺疾病中心石虎兵教授和成都尚医信息科技有限公司.术康雷震博士为通讯作者。
马学磊，四川大学华西医院生物治疗科副主任、副主任医师、副教授、硕士/博士研究生导师，第十四批四川省学术和技术带头人后备入选、“天府青城计划”青年科技人才、四川省“卫生健康英才计划”中青年骨干人才。专攻于肿瘤转录组学和生物信息研究，及肿瘤诊断的新方法研究和人工智能识别技术的医疗应用。主持国家自然科学基金面上项目2项，国家自然科学基金青年项目1项，四川省科技厅项目2项。近五年以第一或通讯作者发表SCI收录论著200余篇，发表在Cancer Cell ，STTT，Cell Discovery 等。欢迎优秀学子加入（临床和基础均招收）。
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原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.10.019
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