《英国医学杂志》丨广泛使用氨甲环酸儿科减少手术出血和输血需求

编者按：每年全球有超过3亿人接受大型手术，约有400万人在术后30天内死亡。大出血是死亡的最大原因。输血可以挽救生命，但血液是一种稀缺资源，输血也存在风险。有充分证据表明，氨甲环酸能够安全地减少手术出血和输血需求，对医院和患者均具有重要意义。近期《英国医学杂志》刊文强调了相关证据。

关于外科止血效果的证据

氨甲环酸是一种价格低廉的药物，通过抑制纤维蛋白血凝块的酶促分解来减少出血。该药物由日本研究者于20世纪60年代早期发明，最初用于减少血友病患者拔牙后的出血以及减少月经量过大。来自随机试验的累积证据表明，单次术前剂量可以显著减少手术出血。2012年的一项系统回顾纳入了129项随机试验，共涉及10488例患者，发现氨甲环酸可以降低1/3的围手术期输血风险，并降低手术死亡率。

氨甲环酸能显著减少手术出血，得到了2022年发布的Poise-3试验的证实。Poise-3试验随机分配了来自22个国家114家医院的9535例非心脏手术成人患者，这些患者存在出血和心血管并发症的风险，接受氨甲环酸或安慰剂治疗。氨甲环酸将大出血减少了约25%（氨甲环酸组9%发生大出血，安慰剂组12%）。且这种效果不受手术类型的影响。

血栓风险并未增加

出血和血栓常常被视为跷跷板的两头，一头风险降低时，另一头风险上升。抗凝药物减少血栓风险，但增加出血风险。而诸如重组活化因子VII等促凝药物虽然能减少出血，但可能导致心肌梗死。跷跷板原理是对作用于凝血级联反应药物的一个有用经验法则。然而，氨甲环酸是抑制纤维蛋白溶解而非针对凝血因子，这一经验法则似乎并不适用。纤维蛋白溶解被描述为“一种对抗血栓形成的自然防御机制”，但这种目的论观点可能是错误的。具有关键纤维蛋白溶解酶纤溶酶原遗传缺陷的人似乎并没有经历过多的血栓事件。

Poise-3试验的主要安全结果是心肌损伤、外周动脉血栓形成、缺血性卒中和症状性近端静脉血栓栓塞的复合结局。这一结局发生在14.2%的氨甲环酸组和13.9%的安慰剂组患者中（危险比1.02；95%CI0.92~1.14）。Poise-3试验是非心脏手术中氨甲环酸的最大规模试验。

而在心脏手术中氨甲环酸的最大规模试验是Atacas（阿司匹林和氨甲环酸用于冠状动脉手术）试验，该试验在7个国家的31家医院进行。共有4661例计划接受冠脉手术并存在围手术期并发症风险的患者被随机分配到氨甲环酸组或安慰剂组。主要结局是术后30天内死亡和血栓并发症的复合结局，氨甲环酸组的发生率为16.7%，安慰剂组为18.1%（相对风险0.92；95% CI0.81~1.05）。

氨甲环酸治疗出血的随机试验的系统性回顾和荟萃分析并未显示任何血管内血栓事件风险增加的证据。这些荟萃分析纳入了5万至10万患者，即使仅限于大型、高质量的试验，也没有明显的血栓风险增加。那么，如何从生物学角度解释这一点？氨甲环酸减少了输血需求，而输血本身是促凝的。控制混杂因素的大型队列研究显示，围术期输血会使静脉血栓栓塞的风险加倍，且存在明确的剂量-反应关系。限制性输血政策与医院死亡率显著降低相关。通过降低大出血风险，氨甲环酸可能会减少麻醉持续时间和对重症监护的需求。此外，减少术后贫血和伤口感染，促进早期活动和出院，也应该在降低血栓风险的同时改善患者预后。

手术患者是否存在其他潜在危害？

高剂量的氨甲环酸可能导致癫痫发作，但1克的术前剂量与风险增加无关。误将氨甲环酸注入椎管内会产生严重的不良影响，必须避免。有血栓栓塞史并不是使用氨甲环酸的绝对禁忌证。该药物通过肾脏排泄，但单次术前剂量不存在积累风险。儿童可以根据体重调整剂量。

氨甲环酸在伴有微血管血栓形成的病症中可能是有害的。Crash-2试验（重大出血中抗纤维蛋白溶解剂的临床随机化）研究了在受伤后8小时内出血的创伤患者中使用氨甲环酸的情况。该试验纳入了来自40个国家274家医院的20211例患者。受伤后早期（3小时内）使用氨甲环酸可显著减少因出血导致的死亡和全因死亡率，但晚期给药无效，且出血导致的死亡更多，尽管全因死亡率并未增加。

创伤晚期的患者可能会因损伤相关的分子模式分子（DAMPs）而发展为促血栓形成的血管内凝血，这一时期禁用氨甲环酸。弥散性血管内凝血的特征是微血管内纤维蛋白形成，消耗凝血蛋白导致它们耗竭和随后的出血。因此，在存在微血管血栓形成风险的患者中，如受伤后3小时以上接受骨科手术的多发性创伤患者，氨甲环酸的利弊平衡仍不确定。

由于有强有力的证据表明氨甲环酸能减少出血和输血，且没有任何血栓风险增加的迹象，对于接受大手术的患者来说，其获益超过了危害。即使在不需要输血的患者中，减少出血也会减少术后贫血并促进更快恢复。术后贫血与感染风险增加、住院时间延长、心力衰竭和死亡风险增加有关。需要研究来评估氨甲环酸对患者中心结果的影响，如术后疼痛和活动能力、患者满意度、出院时间和恢复正常活动的时间。

参考文献:BMJ 2024; 385 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2024-079444IF: 105.7 Q1 (Published 12 June 2024)Cite this as: BMJ 2024;385:e079444

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