肥胖或有“记忆”！Nature发文解密体重反弹

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攻城难，守城也难！研究人员发现，在成功减重后，人体的脂肪细胞仍携带着肥胖的“记忆”并长期存在。“复胖”在所难免？

撰文丨晓丽

减重不易，守住减重成果也不易！毕竟，体重管理是长期主义，并非一朝一夕之功。

在为体重反弹懊恼不已吗？其实，体重反弹可能错不在你！而是身体已经“记住了”你的胖，导致“复胖”在所难免。

近日，国际顶尖学术期刊Nature发布了一篇题为Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss（脂肪组织在减重后保留了对肥胖的表观遗传记忆）的研究论文（图1）。

这项由苏黎世联邦理工学院完成的研究表明：

• 在成功减 重后，人体的脂肪细胞仍携带着肥胖的“记忆”——表观遗传致胖记忆（Epigenetic obesogenic memory），这种“记忆”是因为肥胖的经历导致了表观基因组变化，从而影响了脂肪细胞的一系列基因表达。

• 更重要的是，这种表观基因组变化会在体重降至健康水平后仍长期存在，这一发现有助于解释为什么减 重后很难保持健康体重。

• 小鼠实验也发现，“胖过”的脂肪细胞会倾向于吸收更多的糖和脂肪，一旦接触高脂食物就会让小鼠以更快的速度“复胖”。

图1 论文题图

为了揭示体重减轻后为何如此迅速地反弹，研究者们是怎样一步步揭开谜题的呢？

第一步：减重手术后，脂肪细胞的基因表达仍然显示肥胖相关模式

▌研究方法和研究过程：研究团队分析了一组重度肥胖人群的脂肪组织，以及一组从未肥胖的对照组人群的脂肪组织。其中肥胖人群通过减重手术实现成功减重，2年后体重指数（BMI）至少下降了25%。研究团队对受试者的白色脂肪组织进行单核RNA测序（snRNA-seq）分析，在单细胞水平分析基因转录水平的变化。

研究中使用的人类脂肪组织样本来自MTSS、LTSS和NEFA三项减重手术相关的临床研究，有手术前（T0）和手术后2年（T1）两个时间点取得的皮下脂肪（scAT）和网膜脂肪（omAT）两种样本。健康体重者的数据作为对照组。

▌研究结果：snRNA-seq结果显示，omAT样本中存在18个细胞簇，细胞组成在T0和T1之间并没有显著差异，但许多在T0时的差异表达基因（DEG）在T1时仍旧是失调的；scAT中也观察到了类似的结果。进一步分析显示，脂肪细胞代谢和功能相关通路的基因表达下调，而纤维化和凋亡相关通路的基因表达上调（图2）。

也就是说，肥胖诱导的脂肪组织细胞转录变化，在减重后也没能恢复原状。他们的体重减轻了很多，但脂肪细胞的基因表达情况仍然显示出肥胖相关模式。

研究团队表示，目前还不清楚人体对肥胖的“记忆”会持续多久。这种“记忆”可能会在一段时间后消失，但我们还不知道这一段时间具体是多久。

图2 肥胖诱导的脂肪组织在减重手术后仍然保留了细胞转录变化

第二步：小鼠研究与人类研究结果一致，并且长期肥胖造成的“胖记忆”影响更强

为了进一步验证以上结论，研究团队通过高脂饮食构建了肥胖小鼠模型，然后让这些肥胖小鼠减重。在这些小鼠变瘦几个月后，研究团队发现，与人类研究结果一致，它们的表观基因组改变仍持续存在（图3），就好像这些脂肪细胞“记得”自己曾在一个肥胖的身体里一样。

▌研究方法：研究者先给小鼠喂食高脂饮食，使其在一定时间内长胖，再将食物改回低脂，让它们在4-8周内减重至正常体重。

▌研究结果：与人类组织的测序结果一致，小鼠的附睾脂肪细胞中，肥胖导致的差异表达基因在减重后仍持续存在。上调的包括溶酶体活性、细胞凋亡和其他炎症途径相关基因，表明存在内质网和细胞应激；下调的主要是脂肪代谢相关基因，说明减重后仍存在脂肪组织的潜在功能障碍。

有意思的是，研究者注意到，在喂食高脂饮食时间更长的小鼠中，没有任何差异表达基因在减重后恢复正常表达，情况比喂食高脂饮食时间较短的小鼠更严重。研究者认为，这说明长时间的肥胖造成的“胖记忆”影响是更强的。

研究者对“胖记忆”的成因进行了分析，确定主要是表观遗传在作怪。减重后57%-62%的下调差异表达基因和68%-75%的上调差异表达基因都可以被表观遗传解释。

图3 减重后的附睾脂肪组织转录变化仍然存在

第三步：“胖记忆”的负面影响——体重反弹更快

为了更好地理解这种“记忆”的影响，研究团队分析了肥胖后又瘦下来的小鼠的脂肪细胞。研究发现这些细胞吸收的糖和脂肪比对照组小鼠（从未肥胖过的小鼠）脂肪细胞更多，在高脂饮食模式下，之前肥胖过的小鼠比对照组小鼠的体重增加得更快（图4），也就是说，成功减重后，一旦放开饮食限制，体重反弹得会更快。

图4 “胖记忆”使脂肪细胞和小鼠对致胖刺激的反应加速

研究者最后总结：小鼠脂肪细胞和可能的其他细胞类型中存在“致胖记忆”，这主要是基于稳定的表观遗传变化。这些变化似乎为细胞在致胖环境中的病理反应做好准备，导致了节食中常见的、有问题的“溜溜球”效应。在未来，针对这些变化可以思考如何改善长期体重管理和健康结果。

现在看来，体重管理的重中之重仍然是“关口前移”，防止超重/肥胖的发生呀！毕竟，一旦胖了，身体可是会“记住”的。

参考文献：

[1]https://www.nature.com/articles/d41586-024-03614-9

责任编辑丨小林

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