真实世界研究数据佐证：免疫联合化疗可提升晚期BTC生存获益

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BTC真实世界研究为免疫治疗联合化疗疗效再添新证。

胆道系统恶性肿瘤（BTC）在全球肿瘤疾病相关死亡原因中位列第六位，每年因BTC导致死亡的人数约占全球癌症相关死亡人数的2%[1]。BTC因其具有起病隐匿、早期诊断困难、进展迅速等特点导致大多数患者在确诊时已是晚期，失去手术机会，预后较差。从2010年-2022年的12年间，BTC晚期一线治疗仅有化疗。但其所带来的生存获益相对有限，患者中位总生存期（OS）不足1年[2]。

近年来，随着免疫治疗的不断探索，免疫联合治疗开启了肿瘤治疗新局面。在BTC领域，免疫联合治疗不断取得新的进展。TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究打破了十余年来的晚期BTC患者中位OS难以超过1年的困境，为BTC的治疗带来了新的希望。在一项真实世界研究中，免疫联合化疗治疗BTC患者的疗效再次被证实。

TOPAZ-1研究打破临床困境，提升BTC患者生存获益

TOPAZ-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的Ⅲ期研究，旨在评估度伐利尤单抗联合吉西他滨与顺铂（GC）方案，相比于安慰剂联合GC方案的疗效和安全性。研究主要终点是OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。该研究共纳入了685例不可切除的晚期或转移性BTC患者，包括肝内、肝外胆管癌和胆囊癌患者（壶腹癌除外）。其中341名患者被随机分配到度伐利尤单抗联合GC组，344名患者被纳入安慰剂联合GC组。

研究结果显示：

●与安慰剂+GC化疗组相比，度伐利尤单抗联合GC化疗组中位OS延长1.6个月，死亡风险进一步降低至24%（12.9个月 vs 11.3个月，HR=0.76；95%CI，0.64-0.91）；

●在PFS方面，度伐利尤单抗联合GC化疗组中位PFS为7.2个月，安慰剂+GC化疗组中位PFS为5.7个月（HR=0.75；95%CI，0.63–0.89；P=0.001）；

●在ORR方面，度伐利尤单抗联合GC化疗组ORR优于安慰剂+GC化疗组（26.7% vs 18.7%）[4-5]；

●在安全性方面，相较于安慰剂+GC化疗组，度伐利尤单抗联合GC化疗组没有增加因不良事件导致的停药率；度伐利尤单抗联合GC化疗组和安慰剂+GC化疗组3/4级治疗相关不良事件发生率分别为：60.9%和63.5%。

TOPAZ-1研究结果的公布，使得度伐利尤单抗联合化疗成为BTC一线标准治疗方案，推开了免疫治疗的大门，为晚期的BTC患者带来了新的治疗选择。

KEYNOTE-966研究再次证实免疫联合化疗方案为晚期BTC患者带来获益

Ⅲ期临床试验KEYNOTE-966也证实了化疗联合免疫治疗（帕博利珠单抗联合顺铂+吉西他滨）用于BTC治疗的益处。 KEYNOTE-966研究是一项III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，主要研究终点中位总生存期（mOS）达到阳性终点，帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的中位OS分别为12.7个月（95%CI： 11.5-13.6）和10.9个月（95%CI： 9.9-11.6），存在显著差异（HR=0.84，95%CI： 0.74-0.96，P=0.0055）。 两组的12个月OS率分别为52%和44%，24个月OS率分别为25%和19%。 KEYNOTE-966研究的成功再次证实免疫检查点抑制剂联合化疗可提升患者生存获益，基于这一研究结果，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了帕博利珠单抗联合化疗用于局部晚期或转移性BTC患者的一线治疗，为患者带来了新的治疗选择。

真实世界研究进一步证实免疫联合化疗一线治疗疗效

目前已公布的真实世界研究，进一步证实了度伐利尤单抗联合化疗一线治疗疗效，该研究首次在真实世界中调查了度伐利尤单抗联合GC方案对BTC患者生存获益的影响。该研究[6]共纳入563名不可切除、局部晚期或转移性BTC患者，213名患者接受GC方案治疗，350名患者接受度伐利尤单抗联合GC方案治疗。

研究结果显示：

●在单因素分析中，度伐利尤单抗的加入对BTC生存获益有影响。与单独接受GC化疗的患者相比，接受度伐利尤单抗联合GC治疗的患者中位OS更长（14.8个月 vs 11.2个月，HR 0.63, 95%CI：0.5-0.8，P=0.0002）；

●在PFS方面，接受度伐利尤单抗联合GC治疗的患者中位PFS优于单独接受GC化疗的患者（8.3个月 vs 6.0个月，HR 0.57，95%CI：0.47-0.70，P<0.0001）；

●多变量分析证实，GC化疗方案加用度伐利尤单抗是OS和PFS的独立预后因素；

●最后，对接受度伐利尤单抗患者队列的预后因素进行了探索性分析：中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）和疾病分期是该队列患者OS独立预后因素。相互作用试验强调NLR≤3和ECOG PS=0是顺铂/吉西他滨加度伐利尤单抗反应的阳性预测因素。

上述真实世界研究结果显示，度伐利尤单抗联合化疗的中位OS、中位PFS与TOPAZ-1研究的数据基本一致，进一步夯实了度伐利尤单抗联合化疗可提升BTC患者生存获益。

局限性（为保持平衡与非宣传性质）：

●由于本研究具有回顾性，因此无法完全排除可能存在的选择偏倚。

●由于本研究为多中心研究，PFS数据需结合具体情况进行分析，并需考虑各研究机构在肿瘤评估方法和时间点上的细微差异。

●由于缺乏接受顺铂和吉西他滨治疗的患者队列的相关数据，因此无法进行安全性特征方面的准确比较。

●TOPAZ-1试验的结果最近已公布，且度伐利尤单抗自2022年1月起开始供应。因此，与接受顺铂/吉西他滨治疗的患者相比，接受度伐利尤单抗联合顺铂/吉西他滨治疗的患者的中位随访时间明显较短。

总结

基于2010年ABC-02的研究数据，化疗被确定为BTC一线标准治疗方案。尽管化疗方案在提升患者生存获益方面取得了一定的成效，但其所带来的生存获益相对有限。TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究结果的公布将BTC患者中位OS提升至新的高度，为晚期BTC治疗带来了里程碑式的重要突破。

真实世界研究作为随机对照临床研究（RCT）的延续和补充，可丰富完善RCT的研究成果，为临床决策提供更有力的证据支持。基于TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究，度伐利尤单抗联合化疗真实世界研究进一步验证了TOPAZ-1研究结果，成为免疫联合化疗可提升BTC患者生存获益的另一有力证据。不可否认的是虽然免疫治疗联合化疗提升了BTC患者的生存获益，但免疫联合治疗在BTC领域处于起步阶段。因此，仍需要进一步探索新的治疗方案为患者带来更多的生存获益的突破。期待未来有新的治疗模式和治疗方案不断涌现，为BTC患者带来更多用药选择，让更多BTC患者看到生存希望。

参考文献：

[1]Banales JM，et al.Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management［J］.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2020，17（9）：557-588.

[2]Queiroz MM, Lima NF, Biachi de Castria T. Immunotherapy and Targeted Therapy for Advanced Biliary Tract Cancer: Adding New Flavors to the Pizza. Cancers (Basel). 2023 Mar 25;15(7):1970.

[3]Richard S. Finn, et al. Three-year follow-up data from KEYNOTE-966: Pembrolizumab (pembro) plus gemcitabine and cisplatin (gem/cis) compared with gem/cis alone for patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC). 2024 ASCO. 4093.

[4]Oh DY, He AR,Qin SK, et al.Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer.NEJM Evid 2022;1(8).

[5]Oh DY, He AR,Qin SK, et al. Updated overall survival from the Phase 3 TOPAZ-1 study of durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in patients with advanced biliary tract cancer.2022 ESMO. Poster 78P.

[6]Rimini M, Masi G, et al. Durvalumab Plus Gemcitabine and Cisplatin Versus Gemcitabine and Cisplatin in Biliary Tract Cancer: a Real-World Retrospective, Multicenter Study. Target Oncol. 2024 May;19(3):359-370.

审批编号：CN-146518 到期日期：2025-03-31

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