Science：徐剑团队发现，谷氨酰胺代谢转换是红细胞发育和相关血液疾病的关键

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

哺乳动物以及人类组织的发育和特化需要对代谢程序的精细调控。多能造血干细胞经过不同的阶段发育为完全成熟的红细胞，这种高度特化的细胞缺乏包括线粒体在内的大多数细胞器，充满了用于氧气转运的血红蛋白。红细胞发育成熟的过程由一系列复杂的代谢过程定义，许多代谢酶的遗传缺陷可导致红细胞病，例如镰状细胞病和β-地中海贫血就会表现出特定的代谢异常。

然而，我们对支持红细胞生成的代谢过程及其调节相关疾病病理生理学的潜力仍不完全了解。

2024年11月15日，圣裘德儿童医院徐剑教授团队在国际顶尖学术期刊Science上发表了题为： A Glutamine Metabolic Switch Supports Erythropoiesis 的研究论文。

该研究发现，谷氨酰胺代谢转化支持红细胞生成，从而确定了谷氨酰胺这种氨基酸此前未知的新作用。该研究还揭示了调节谷氨酰胺代谢是治疗常见红细胞疾病（例如β-地中海贫血、镰状细胞病）的潜在方法，此外，谷氨酰胺与谷氨酸的比值可用于评估红细胞疾病治疗效果。

红细胞上人体中数量最多的细胞类型，占据成年人的成熟细胞总数的84%。众所周知，成熟的红细胞没有线粒体等细胞器，这就引出一个重要问题—— 成熟的红细胞如何处理代谢需求，以建立如此庞大的数量。

为了回答上述问题，研究团队系统描绘了红细胞成熟过程中每个阶段的代谢变化，以了解调节正常红细胞成熟的代谢过程，以及在相关疾病中这些代谢过程可能如何改变。

研究团队发现，一种氨基酸——谷氨酰胺的代谢发生了非常显著的变化，在红细胞生成的早期阶段，谷氨酰胺在干细胞中被分解作为能量来源以满足各种代谢需求，而在后期阶段则发生了完全逆转，细胞停止了分解谷氨酰胺，而是开始合成谷氨酰胺。

血红素是血红蛋白的主要成分，而血红蛋白是红细胞中负责携带氧气的蛋白质。红细胞的成熟取决于血红素的产生，而血红素在产生过程中会产生副产物铵（NH₄⁺） ，如果这些铵没有被及时清除，就会引起氧化应激。该研究发现，红细胞开始产生谷氨酰胺合成酶（GS），通过将谷氨酸与铵结合产生谷氨酰胺，来促进铵的清除。

这一发现影响了β地中海贫血等红细胞疾病的治疗，因为用于治疗这些疾病的药物与红细胞成熟改善相关。然而，由于谷氨酰胺合成酶遍布全身，它的清除是致命的。在遗传学研究中，极少看到有谷氨酰胺合成酶基因突变的患者，因为该基因对胚胎发育也至关重要，其突变会对整个身体产生影响。

通过对谷氨酰胺合成酶的条件性失活，研究团队发现谷氨酰胺代谢紊乱和红细胞紊乱之间的直接联系。这项研究表明，谷氨酰胺从分解到合成的代谢转化过程在β-地中海贫血等各种红细胞疾病中受损，从而引起类似于谷氨酰胺合成酶缺乏的代谢表型，其特征可为谷氨酸和铵水平增加，以及谷氨酰胺水平降低。

研究团队进一步确定了谷氨酰胺合成酶的氧化是β-地中海贫血中这种谷氨酰胺从分解到合成的代谢转化缺陷的原因。通过增加谷氨酰胺合成酶的表达，以恢复其酶活性，从而治疗了β-地中海贫血。

罗特西普（Luspatercept）是一种治疗贫血的红细胞成熟剂，可用于治疗β-地中海贫血，但该药物的作用机制尚未完全阐明。

该研究进一步发现，Luspatercept治疗的患者的谷氨酰胺与谷氨酸的比率增加，表明该药物可能通过恢复谷氨酰胺水平来发挥对贫血的治疗作用。这也是首次将Luspatercept这种药物的治疗效果与改善谷氨酰胺代谢联系起来的研究。

L-谷氨酰胺已被用于缓解镰状细胞病的症状，但其作用机制也同样存在争议。该研究发现，L-谷氨酰胺补充剂可能是通过修复对谷氨酰胺合成酶的破坏而发挥治疗效果。

除了对治疗红细胞疾病产生直接影响外，该研究还显示，谷氨酰胺与谷氨酸比值可作为评估红细胞疾病治疗效果的生物标志物。

总的来说，该研究发现了从谷氨酰胺分解到合成的代谢转换，这对红细胞生成至关重要。该研究提出，从血红素生物合成和其他代谢过程中吸收和解毒铵的需求导致了谷氨酰胺合成的选择性激活，作为生成红细胞的一种特化的代谢适应。在β-地中海贫血中，氧化应激导致谷氨酰胺合成酶活性受损，从而导致谷氨酸和铵的积累，而增强谷氨酰胺合成酶活性可缓解这些代谢和病理缺陷。这些发现揭示一种特化的、进化保守的代谢适应，利用这一适应可能帮助减轻常见的红细胞疾病。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh9215