默沙东被国产创新药逼急了

界面新闻记者 | 陈杨
界面新闻编辑 | 谢欣

这两天，PD-(L)1/VEGF双抗可以说是国内创新药领域话题度最高的分子。

前有BioNTech（拜恩泰科）以近10亿美元总价收购普米斯生物，PD-L1/VEGF双抗PM8002是后者进度最快的管线。在早2023年11月，BioNTech即获得PM8002海外权益。后有跨国药企默沙东与礼新医药达成协议，获得后者PD-1/VEGF双抗LM-299全球权益。

11月14日晚间，默沙东宣布获得礼新医药LM-299的全球开发、生产和商业化独家许可，以扩充自己的肿瘤管线。由此，礼新医药将获得5.88亿美元的首付款，以及最高27亿美元的里程碑付款，即交易总价为32.88亿美元。该交易预计将于2024年年内完成。

实际上，再往前看，2024年8月，宜明昂科也与美国公司Instil Bio达成BD（商务拓展）交易，将其PD-L1/VEGF双抗IMM251、CTLA-4单抗IMM27M两条管线的海外权益授予后者。

而这段时间，BD和收并购的风之所以会吹到PD-(L)1/VEGF双抗上，更多是因为此前，康方生物的PD-1/VEGF双抗AK112（依沃西单抗）在头对头III期研究中战胜了默沙东的PD-1帕博利珠单抗（俗称“K药”）。

在2024年9月的世界肺癌大会（WCLC）上，康方生物公布了前述研究的详细结果。在一线治疗PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）注册性III期临床中，AK112组和K药组的mPFS（中位无进展生存期）分别为11.14个月和5.82个月，PFS HR（风险比）为0.51（P＜0.0001），即相较K药，AK112组疾病进展/死亡风险降低达49%。

由此，这项名为HARMONi-2研究也成为全球首个对比K药取得显著阳性结果的随机对照大III期临床。

K药则是约10来肿瘤免疫治疗领域的里程碑式药物。2023年，K药全球销售额达250亿美元，继修美乐之后登顶全球“药王”。但其在默沙东营收中的占比也攀升至40%以上，加上临近专利到期，K药于默沙东而言可以说是重要又脆弱，后一步棋下在哪里，也一直是默沙东在考虑的问题。

而AK112在头对头中击败K药，意味着该靶点的双抗有着取代单独靶向PD-1的K药的潜力。不过对此，在当时的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）上，默沙东研究实验室首席医学官、医学博士Eliav Barr对行业媒体FIERCE Pharma表示，前述结果对患者而言是个好消息，也可能是另一种治疗选择。但问题是，默沙东也做过很多K药联用VEGF抑制剂的研究。在很多研究中，包括在肺癌中的PFS可以显示阳性，但OS（总生存期）更难做到。

此外，默沙东也认为，PD-1+VEGF的疗效存在地区差异，似乎在东亚人群中效果更好。而HARMONi-2是一项面对中国患者的研究。换而言之，对于欧美人群，AK112能否带来同样的获益也未可知。

简而言之，就上述表态来看，默沙东对于AK112的表现似乎并不那么认可，不过在嘴硬完后，这次的交易表明，默沙东的身体还是很诚实的。

而从本次交易看，在AK112带来的压力之下，默沙东更急切地要在PD-L1/VEGF双抗上占据一个位置。

目前，LM-299正在国内招募I期临床受试者，换而言之其还处于较早期阶段。而一年前，BioNTech买下处于临床II期的PM8002海外权益时，首付款为5500万美元。相比之下，默沙东本次的首付款是前者的10倍有余。

同时，这也意味着，已经走到注册性临床III期的AK112/Summit失去了一个潜在买家。

不过，对于走在最前面的AK112来说，其往后也确还需要进一步回答数个问题，包括对于欧美人群的临床获益，AK112+化疗与K药+化疗的比较，以及最终的OS数据。当下，AK112联合化疗的国际多中心III期临床HARMONi-3正在进行中。

另对，本次交易的卖方礼新医药实际上非常年轻，但此前已有多个与大药企的BD经验。该公司由秦莹于2019年创立，专注于肿瘤新药开发，目前拥有抗体发现、ADC（抗体偶联药）、双抗三个技术平台。

2022年和2023年，礼新医药分别将LM-302（Claudin 18.2 ADC）、LM-305（GPRC5D ADC）授权给Turning Point、阿斯利康。此后，Turning Point又被BMS收购。不过当下，BMS已终止开发LM-302，礼新医药收回了该管线的全球权益。

另据天眼查，2024年10月，礼新医药还完成了3亿元的C1轮融资，投资方包括港股上市公司中国生物制药、浦东资本、张江浩珩、启明创投、上海生物医药基金。