EML4-ALK融合突变和同时伴TP53突变对ALK-TKI的疗效有何影响？

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共突变会影响ALK-TKI的治疗效果吗？

近年来，伴随着精准医学的持续发展，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已全面步入靶向治疗时代。作为NSCLC中的“钻石突变”，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性NSCLC的治疗是近年来临床关注的热点，以洛拉替尼为代表的ALK-TKI不断刷新治疗ALK阳性NSCLC的疗效记录[1]。但当前尚不清楚ALK阳性NSCLC患者伴TP53等共突变对ALK-TKI疗效的影响情况，仍需进一步探索。

美国临床肿瘤学会（ASCO）大会曾发表过一项探讨ALK阳性与TP53基因共突变对NSCLC患者临床结局影响的研究结果，医学界聚焦ALK阳性NSCLC一线治疗并对该研究结果进行解读，以飨读者。

以洛拉替尼为代表的ALK-TKI已成为ALK阳性NSCLC一线治疗优选方案

NSCLC是肺癌最主要的病理类型，约占全部肺癌患者的85%。随着分子检测技术和精准医学的发展，表皮生长因子受体（EGFR）突变、ALK融合等肺癌驱动基因相继被发现；其中，ALK是胰岛素受体酪氨酸激酶超家族成员，在NSCLC患者中最常见的ALK融合基因是棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK），发生率为3%~7% [1] 。

针对ALK靶点的靶向治疗药物的疗效和安全性明显优于传统化疗，ALK-TKI的持续问世为ALK阳性NSCLC的治疗带来了新的希望。截至2023年6月27日，克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克和依奉阿克共8种ALK-TKI被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市（按照获得NMPA批准上市时间排序），为ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者提供了针对性的治疗选择 [1] 。其中，洛拉替尼是一种高颅内渗透的三代ALK-TKI，在III期CROWN研究中，洛拉替尼治疗既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效优于克唑替尼：中位随访60.2个月后，洛拉替尼组尚未达到无进展生存期（PFS），对比克唑替尼（PFS=9.1个月），可降低81%疾病进展或死亡风险；洛拉替尼组的5年PFS率高达60%，为克唑替尼组（8%）的7.5倍。与此同时，洛拉替尼组至颅内进展的中位时间尚未达到，长于克唑替尼组的16.4个月 [3] 。基于CROWN研究结果，洛拉替尼树立了ALK阳性NSCLC一线治疗的“典范”，为ALK阳性NSCLC带来了一线治疗的优选方案。

尽管ALK-TKI对晚期ALK融合NSCLC表现出良好的有效性，然而，若同时发生TP53等基因突变，可能会对靶向治疗的疗效产生负面影响。既往研究已经表明，62%的ALK融合阳性转移性NSCLC的病例至少有一种共突变，在接受ALK-TKI治疗的转移性ALK阳性NSCLC患者中，ALK阳性与其他基因共突变会导致不良预后[3]。那么，EML4-ALK融合突变和同时伴TP53突变会对ALK-TKI的疗效带来怎样的影响呢？

EML4-ALK融合变体伴TP53突变对新一代ALK-TKI一线治疗ALK阳性NSCLC持续时间的影响[4]

研究背景

基于相关研究结果， ALK-TKI 已成为 晚期ALK阳性NSCLC一线治疗的标准治疗方案 ， 新一代ALK-TKI（阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼和洛拉替尼） 已全面 改善了ALK阳性NSCLC患者的长期 生存获益；然而，仍有部分患者在治疗过程中会发生疾病进展。因此， 识别与一线 ALK-TKI治疗不良预后相关的分子生物标志物，可能有助于指导治疗选择。

在ALK阳性NSCLC患者的临床研究中，液体活检检测生物标志物与早期疾病进展相关，譬如EML4-ALK融合变体（v）3和循环肿瘤DNA（ctDNA）中的TP53突变。本研究评估了EML4-ALK融合变体与TP53突变状态对真实世界中接受新一代ALK-TKI一线治疗的ALK阳性NSCLC患者停药时间（TTD）的影响。

研究方法

该研究纳入2018年1月1日至2021年12月31日期间，通过Guardant 360液体活检检测在ctDNA中检测到ALK融合并接受新一代ALK-TKI（阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼或洛拉替尼）单药一线治疗的晚期/转移性NSCLC患者（数据源自Guardant INFOM真实世界临床基因组学数据库）。研究使用Kaplan-meier（KM）法测定ALK-TKI一线治疗的中位TTD，并评估EML4-ALK融合变体及TP53突变状态对TTD的影响；使用Cox比例风险模型（该模型调整了年龄、性别以及基线脑转移）分析了EML4-ALK融合变体及TP53突变状态对TTD的影响。

研究结果

该研究共纳入 164 例ALK阳性晚期NSCLC患者，其中 66 例 （40%）发生了TP53突变。 与此同时， 130 例 患者检测出EML4-ALK融合变 体 ，EML4-ALK融合v1 vs v2 vs v3 vs v5 vs v8 分别为6 3 例 （48%） vs 8 例（6 % ） vs 54 例 （42%） vs 4 例 （3%） vs 1 例 （1%）。117 例伴 EML4-ALK v1或v3 及TP 53 突变的晚期NSCLC 患者中，21 例 （8%）患者同时发生了EML4-ALK v3和TP53突变。

表1.患者基线特征

KM曲线显示，TP53突变 vs TP53野生型患者的中位TTD分别为：17.1个月 vs 21.9个月（HR=0.70；P=0.1712）。

图1.TP53野生型 vs TP53突变患者的TTD

与EML4-ALK融合v3患者相比，EML4-ALK融合v1患者在前18个月的TTD更长；但曲线在尾端交叉，导致EML4-ALK融合v1患者与EML4-ALK融合v3患者的中位TTD的数值更小（19.0个月 vs 21.8个月；HR=0.73；P=0.3039）。EML4-ALK融合v1患者与EML4-ALK融合v3患者的TTD均未达到95%置信区间（CI）的上限；中位TTD可能会随着随访而进一步改变。

图2. EML4-ALK融合v1患者与EML4-ALK融合v3患者的TTD

调整患者基线年龄、性别和脑转移后，发现EML4-ALK融合v3和TP53共突变与晚期NSCLC患者的TTD缩短相关（HR = 3.17；95%CI：1.32 - 7.62）。

研究结论

该研究对真实世界数据进行分析，结果表明： ctDNA中EML4-ALK融合v3 与 TP53 共突变与提前停用新 一代ALK-TKI 一线治疗的高风险相关（很可能由于发生疾病进展） 。

本研究中的相关发现与既往报道一致：与单独发生相关基因突变相比，EML4-ALK融合v3和TP53共突变与NSCLC患者转移扩散增加、PFS和总生存期（OS）缩短相关。

展望未来，仍需要进一步探寻新疗法或联合治疗方案，如ALK-TKl联合化疗等策略，以进一步改善EML4-ALK融合v3和TP53共突变NSCLC患者的预后。

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参考文献：

[1].中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会. 间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议（2024版） [J] . 中华医学杂志, 2024, 104(7) : 473-485.

[2].Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409

[3].Lara-Mejía L, et al. Impact of Concurrent Genomic Alterations on Clinical Outcomes in Patients With ALK-Rearranged NSCLC. J Thorac Oncol. 2024 Jan;19(1):119-129.

[4].Kaushal Parikh,et al. 2023 ASCO. Abstract#9029

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