最新动态！盘点外泌体经鼻给药治疗脑部疾病临床进展

撰文：海军军医大学 鹌鹑

本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授

引言

近年来，干细胞外泌体鼻喷或鼻滴的经鼻腔给药在临床中越来越受关注。跟传统给药方式相比，外泌体经鼻给药有什么优势吗？外泌体经鼻给药治疗脑部疾病目前进展如何呢？今天我们通过文献汇总，帮助大家去解答这一问题。

文献表明：经鼻给药具有无创性、便捷性、高效性、靶向性、安全性和可重复性。外泌体经鼻给药可以通过血脑屏障，直接作用于中枢神经系统，被应用到了脑部疾病的临床方案中。干细胞外泌体经鼻给药治疗中风、阿尔兹海默症、帕金森、脑损伤等临床研究均取得了积极的结果。

对于脑部疾病这一棘手难题，传统治疗往往面临诸多局限。近年来，干细胞外泌体的鼻部给药方式，却开辟出了一条新路径。

想象一下，简单的一喷或一滴，就能激发细胞潜能，促进脑部修复与再生，仿佛为大脑开启了一扇自我疗愈的大门。

无论是阿尔茨海默病的迷雾，还是脑卒中的紧急救援，越来越多的临床方案正积极探索这一创新。

关于干细胞外泌体鼻喷或者鼻滴这种经鼻给药的方式，成为了医学领域的新热点。

那么，跟传统给药方式相比，外泌体经鼻给药有什么优势吗？外泌体经鼻给药治疗脑部疾病目前进展如何呢？今天我们通过文献汇总，帮助大家去解答这一问题。

干细胞外泌体治疗脑部疾病机制

首先，我们先来了解为什么干细胞外泌体有潜力治疗神经系统疾病或者脑部疾病。

外泌体是一种由脂质双层包裹的小型细胞囊泡，由各种细胞分泌，在细胞间通信中发挥关键作用。这些纳米大小的囊泡可以运输内化的蛋白质、mRNA、miRNA和其他生物活性分子。

最近的研究发现，干细胞衍生的外泌体在治疗中枢神经系统疾病方面具有巨大潜力，表现出包括抗凋亡、抗炎、神经生成和血管生成等多方面的特性【1】。

此外，外泌体在干细胞治疗中具有多种优势，如高保存能力、低免疫原性、能够穿过血脑屏障以及药物封装的潜力【2】。

鼻喷或鼻滴外泌体治疗脑部疾病的优势

中枢神经系统疾病的治疗往往面临着一个巨大的挑战：如何有效地将治疗药物输送到大脑？

传统的给药方式如静脉注射或脑部注射，要么因血脑屏障的存在而效果不佳，要么因侵入性强而风险较高。

为克服这一障碍，经鼻给药作为一种非侵入性和有效的途径，被用于将药物输送到中枢神经系统。通过利用嗅神经和三叉神经轴突，这种方法可以直接将治疗药物输送到大脑，同时绕过血脑屏障。

经鼻给药治疗神经系统疾病具有广泛的应用前景,可以归纳为以下几个方面【12】：

经鼻给药的优势

一、无创性与便捷性

无创治疗：经鼻给药避免了传统注射或手术带来的创伤和疼痛，提高了患者的接受度和舒适度。

操作简便：鼻腔给药方式简单快捷，患者可以在家中自行操作，无需专业医护人员辅助，降低了医疗成本和时间成本。

二、高效性与靶向性

快速到达病灶：通过鼻腔给药药物分子/成分能够迅速穿越嗅神经通路，绕过血脑屏障（B），直接作用于中枢神经系统，实现快速治疗。

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高传递效率：与静脉内给药相比，经鼻给药对中枢神经系统的传递程度更高，有助于药物的有效利用。

三、安全性与可重复性

降低副作用：由于药物直接作用于靶点，减少了全身循环过程中的药物暴露，从而降低了对其他健康器官的不利影响及潜在的副作用。

可重复给药：经鼻给药方式无创且易于实施，使得必要时可以重复给药，以维持治疗效果或进行长期治疗。

与干细胞治疗类似，干细胞外泌体在损伤大脑中的积累有限，这为其临床应用带来了挑战。

值得注意的是，由于外泌体的体积较小，它们可以通过这种方法轻松地进入神经通路。因此，经鼻给药作为一种基于外泌体的治疗策略，越来越受到认可【3】。

干细胞外泌体经鼻给药治疗脑部疾病的案例汇总

《神经再生研究》杂志最新刊文，详细阐述了干细胞来源的外泌体鼻内给药为中枢神经系统疾病的治疗带来新希望【4】。

在这篇综述中，研究者总结了外泌体鼻内给药治疗 CNS 疾病的概述，重点关注基础和临床研究，以阐明其疗效和作用机制，以及它们的局限性。

研究者在各种神经系统疾病的模型中研究了鼻内外泌体给药的效果，主要包括以下几项：

1. 外泌体经鼻给药治疗缺血性中风：

研究发现，通过鼻腔给药的干细胞外泌体可以减少梗塞体积，改善神经功能。例如，研究显示，干细胞外泌体与姜黄素结合使用，可在鼻内给药时以改善中风后的神经恢复【5】。间充质干细胞外泌体通过鼻腔给药可以改善中风后的神经功能【6】。

2. 外泌体经鼻给药治疗创伤性脑损伤、脊髓损伤：

研究表明，通过鼻腔给药的干细胞外泌体可以减少神经细胞损失，促进轴突生长和神经再连接，并且改善运动症状。

例如，间充质干细胞外泌体在创伤性脑损伤后48小时通过鼻腔给药可以减少运动和认知障碍【7】。研究显示，间充质干细胞外泌体可以通过鼻腔给药来修复完全性脊髓损伤【8】。

3. 外泌体经鼻给药治疗围产期缺血性损伤：

研究表明，通过鼻腔给药的干细胞外泌体可以减少神经细胞死亡，促进神经发生。根据文献报道，人脐带间充质干细胞外泌体可以通过鼻腔给药来减轻围产期缺血性脑损伤【9】。

4. 外泌体经鼻给药治疗阿尔茨海默病：

研究表明，通过鼻腔给药的干细胞外泌体可以减少炎症反应，改善认知功能。例如，间充质干细胞外泌体可以通过鼻腔给药来抑制小胶质细胞的激活，并减少树突棘的丢失【10】。

5.外泌体经鼻给药治疗帕金森病：

研究发现，通过鼻腔给药的干细胞外泌体可以改善帕金森病动物模型的运动症状和认知功能。例如，研究显示，间充质干细胞外泌体通过鼻腔给药可以减少多巴胺神经元的损失【11】。

6.外泌体经鼻给药治疗其他神经系统疾病：

根据文献统计，干细胞外泌体鼻腔给药的方式还被应用到渐冻症、自闭症等其他的疾病的治疗研究当中。

目前，在“Clinicaltrial.gov”注册的临床试验中有多项相关研究涉及鼻内外泌体给药，其中2项来自我国。

小结

外泌体经鼻给药可以通过血脑屏障，直接作用于中枢神经系统，避免了其他途径干细胞移植可能引起的脑损伤。根据临床研究结果，干细胞来源的外泌体鼻内给药治疗中枢神经系统疾病具有巨大的潜力。不过仍需克服一系列挑战。首先，需要建立有效的分离技术以获取足够量的高质量外泌体；其次，必须制定严格的质量控制标准以确保外泌体的安全性和有效性；此外，还需要进一步探索外泌体的最佳剂量和治疗方案。

随着科学技术的不断进步和临床试验的深入开展，我们有理由相信，干细胞来源的外泌体鼻内给药将成为中枢神经系统疾病治疗领域的一股重要力量。它不仅能够为患者带来更加安全、有效的治疗方案，还将推动整个医学领域的创新发展。

参考文献：

1) Mathieu M, Martin-Jaular L, Lavieu G, Thery C. (2019). Specificities of secretion and uptake of exosomes and other extracellular vesicles for cell-to-cell communication. Nat Cell Biol 21:9–17.

2) Pathipati MP, Shah ED, Kuo B, Staller KD. (2023). Digital health for functional gastrointestinal disorders. Neurogastroenterol Motil 35:e14296.

3) Rohden F, Teixeira LV, Bernardi LP, Ferreira PCL, Colombo M, Teixeira GR, de Oliveira FD, Lima EOC, Guma FCR, Souza DO. (2021). Functional recovery caused by human adipose tissue mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles administered 24 h after stroke in rats. Int J Mol Sci 22:12860.

4) Gotoh, Shuho; Kawabori, Masahito*; Fujimura, Miki. Intranasal administration of stem cell-derived exosomes for central nervous system diseases. Neural Regeneration Research 19(6):p 1249-1255, June 2024. | DOI: 10.4103/1673-5374.385875

5) Kalani A, Chaturvedi P, Kamat PK, Maldonado C, Bauer P, Joshua IG, Tyagi SC, Tyagi N. (2016). Curcumin-loaded embryonic stem cell exosomes restored neurovascular unit following ischemia-reperfusion injury. Int J Biochem Cell Biol 79:360–369.

6) Rohden F, Teixeira LV, Bernardi LP, Ferreira PCL, Colombo M, Teixeira GR, de Oliveira FD, Lima EOC, Guma FCR, Souza DO. (2021). Functional recovery caused by human adipose tissue mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles administered 24 h after stroke in rats. Int J Mol Sci 22:12860.

7) Guo S, Perets N, Betzer O, Ben-Shaul S, Sheinin A, Michaelevski I, Popovtzer R, Offen D, Levenberg S. (2019). Intranasal delivery of mesenchymal stem cell derived exosomes loaded with phosphatase and tensin homolog siRNA repairs complete spinal cord injury. ACS Nano 13:10015–10028.

8) Thomi G, Surbek D, Haesler V, Joerger-Messerli M, Schoeberlein A. (2019a). Exosomes derived from umbilical cord mesenchymal stem cells reduce microglia-mediated neuroinflammation in perinatal brain injury. Stem Cell Res Ther 10:105.

9) Cone AS, Yuan X, Sun L, Duke LC, Vreones MP, Carrier AN, Kenyon SM, Carver SR, Benthem SD, Stimmell AC, Moseley SC, Hike D, Grant SC, Wilber AA, Olcese JM, Meckes DG Jr. (2021). Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles ameliorate Alzheimer's disease-like phenotypes in a preclinical mouse model. Theranostics 11:8129–8142.

10) Losurdo M, Pedrazzoli M, D'Agostino C, Elia CA, Massenzio F, Lonati E, Mauri M, Rizzi L, Molteni L, Bresciani E, Dander E, D'Amico G, Bulbarelli A, Torsello A, Matteoli M, Buffelli M, Coco S. (2020). Intranasal delivery of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles exerts immunomodulatory and neuroprotective effects in a 3xTg model of Alzheimer's disease. Stem Cells Transl Med 9:1068–1084.

11) Narbute K, Pilipenko V, Pupure J, Klinovics T, Auders J, Jonavice U, Kriauciunaite K, Pivoriunas A, Klusa V. (2021). Time-dependent memory and gait improvement by intranasally-administered extracellular vesicles in Parkinson's disease model rats. Cell Mol Neurobiol 41:605–613.

12) Natalia N. Porfiryeva,И. И. Семина,Rouslan I. Moustafine, et al. Intranasal Administration as a Route to Deliver Drugs to the Brain (Review). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10 (4):117-127. doi:10.33380/2305-2066-2021-10-4-117-127

13）Tan F, Li X, Wang Z, Li J, Shahzad K, Zheng J. Clinical applications of stem cell-derived exosomes. Signal Transduct Target Ther. 2024 Jan 12;9(1):17. doi: 10.1038/s41392-023-01704-0. PMID: 38212307; PMCID: PMC10784577.