两篇PNAS | 华余等发现可变蛋白结构导致的杀手基因毒药–解药双重性

有性生殖遵循一个基本法则：亲本的等位基因以相同的概率传递给后代 （孟德尔分离定律） 。然而，基因组中存在一些特殊的基因，它们能够打破这一规则，以更高的频率遗传给下一代。这种现象被称作减数分裂驱动 （meiotic drive） 。近年来，科学家们开始揭示这一现象背后的机制。有一类自私遗传因子会杀伤不携带这些因子的配子，从而在有性生殖中优先遗传给下一代。这类自私遗传因子被称为杀手减数分裂驱动因子（killer meiotic driver）【1】。这类因子在真核生物中普遍存在，是导致杂交不亲和的关键因素，并且被认为是进化的重要推动力，对基因组架构、有性生殖和物种形成等过程产生了深远的影响【2,3】。尽管如此，我们对杀手减数分裂驱动因子在基因层面的认识仍然非常有限，对其分子机制的了解更是不足。特别是，单基因类型的杀手因子如何实现选择性杀伤，仍然是令人困惑的难题。

2024年11月1日，北京生命科学研究所杜立林研究员、中国科学院生物物理所叶克穷研究员，以及杜立林团队的华余博士作为共同通讯作者，在Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS发表了两篇研究论文，揭示了单基因杀手因子的分子机制。第一篇论文题为A meiotic driver hijacks an epigenetic reader to disrupt mitosis in noncarrier offspring，揭示了在裂殖酵母Schizosaccharomyces pombe中，一个先前被认为对生长必需的基因实际上是一种杀手减数分裂驱动因子。文章详细阐述了这一基因如何利用其毒性产物 “劫持”细胞中的组蛋白阅读器来破坏有丝分裂，从而杀伤不携带该基因的后代；第二篇题为Structural duality enables a single protein to act as a toxin–antidote pair for meiotic drive的论文进一步揭示了该杀手基因如何利用单一蛋白产物的两种不同构象，构建一个“毒药–解药”系统。毒药影响所有配子，但只有携带该基因的配子能产生解药以中和毒药，实现选择性杀伤。

裂殖酵母S. pombe通常以单倍体的形式进行无性生长，但当营养条件不佳时，它们会采取有性生殖的方式来繁衍后代。在有性生殖过程中，两个不同性别的单倍体细胞融合形成二倍体，然后经历减数分裂产生四个单倍体孢子。这些孢子在营养丰富的环境下会重新开始无性生长。研究人员发现，一个原先被注释为“必需基因”的S. pombe基因，在敲除后并不影响单倍体细胞的生长，也不会在纯合子敲除情况下影响后代存活，而只影响杂合子后代中不携带该基因的后代存活。研究人员由此判断，这个基因并非细胞生存所必需，而是一个杀手减数分裂驱动因子。因此，研究人员将这个基因命名为tdk1（transmission-distorting killer） 。

在真菌中，已发现的杀手减数分裂驱动因子通常在孢子阶段就表现出杀伤行为，因此这类自私遗传因子常被称为“孢子杀手”。然而，tdk1却展现出一种新的杀伤模式。研究人员通过长时间的活细胞成像观察发现，tdk1并不在孢子阶段进行杀伤，而是在孢子萌发后进入第一次有丝分裂阶段，才显现其杀伤效果，阻碍染色体的正常分离过程。

在对56个S. pombe天然菌株的tdk1基因序列进行分析时，研究人员发现该基因的氨基酸替换水平显著偏高。他们特别注意到一种HT3变体，它因带有六个氨基酸变异而失去了杀伤能力，但仍能抵抗tdk1的杀伤作用。通过有性生殖阶段的邻近标记实验，研究人员找到一个乙酰化组蛋白阅读器Bdf1，它能与野生型Tdk1蛋白相互作用，却不与HT3变体结合。进一步研究表明，Bdf1对于tdk1的杀伤能力至关重要。利用冷冻电镜技术，研究人员观察到Tdk1蛋白羧基端区域形成三聚体，然后继续二聚化形成六聚体，并与Bdf1相互作用（图1左）。而HT3变体由于在与Bdf1互作的关键区域发生了点突变，导致其丧失了杀伤能力。

荧光成像显示，Tdk1在孢子中能够形成超分子聚合体，并与Bdf1相互作用。通过突变Bdf1蛋白功能域等实验，研究人员揭示了Tdk1的杀伤机制：毒性的Tdk1超分子聚合体利用Bdf1的组蛋白结合能力，导致染色体异常粘连，从而阻碍其正常分离。

图1：Tdk1蛋白有两种不同构象

在另一篇论文中，研究人员证实tdk1基因仅编码Tdk1蛋白这一产物。Tdk1蛋白既负责杀伤不携带tdk1基因的后代，也负责保护携带tdk1基因的后代免受杀伤。为什么同一蛋白能发挥两种相互对立的功能？研究发现，在无性生长阶段，Tdk1以无毒的四聚体形式存在（图1右），与孢子阶段不同，不形成超分子聚合体，也不与Bdf1结合。在携带tdk1基因的后代中，新合成的Tdk1不仅是无毒的，而且能拆解在孢子中形成的Tdk1超分子聚合体，确保染色体正常分离。

综上所述，曾被误认为是“必需基因”的tdk1基因，实际上是一个杀手减数分裂驱动因子。该基因编码的蛋白产物通过两种不同构象，构建了一个精妙的“毒药–解药”系统。在tdk1+/tdk1Δ杂合二倍体减数分裂时，所有后代孢子都产生了Tdk1的毒性构象。在不携带tdk1基因的后代中，Tdk1毒性构象持续存在，并通过劫持组蛋白阅读器破坏孢子萌发后的有丝分裂过程，导致细胞死亡；而在携带tdk1基因的后代中，新合成的Tdk1作为“解药”，中和先前形成的Tdk1“毒药”，保护细胞免受杀伤（图2）。这些研究成果不仅揭示了一个新的杀手减数分裂驱动因子，还阐明了其独特的杀伤机制，并且首次提出单一蛋白产物能够通过可变蛋白结构组成“毒药–解药”系统。这些突破性的发现对于深入理解减数分裂驱动现象有重大意义。

图2：tdk1选择性杀伤的“毒药–解药”模型

杜立林团队的华余博士、叶克穷团队的张建秀博士以及杜立林团队的杨曼芸和张凡一 （第一篇） 为共同第一作者。其他作者包括杜立林团队的任静怡、吕晓晖、丁彦博士、索芳、邵光灿博士、李俊博士，叶克穷团队的梁凌飞博士，以及董梦秋研究员。杜立林研究员、叶克穷研究员和华余博士共同担任两篇论文的通讯作者。研究过程中得到了来自陈伟杰、史可见、张子寒、林湘玥、孙青羽、楼宇飞、杨雨生、李稳、张文才、贾国松和徐妍晖等人的帮助。

华余博士是杀手减数分裂驱动因子tdk1项目的负责人 。在此之前，华余博士在北京大学从事基因组稳定性的研究，并作为共同一作在《Cell》杂志上发表了关于DNA双链断裂修复机制的重要发现 （详见BioArt报道：） 。目前，华余博士正计划组建自己的独立实验室，致力于深入且系统地研究杀手减数分裂驱动因子的机制和演化模式，并探索这些因子如何塑造基因组架构、影响有性生殖和物种形成等核心生物学过程。

https://doi.org/10.1073/pnas.2408347121

https://doi.org/10.1073/pnas.2408618121

制版人：十一

参考文献

1. M. A. Bravo Nunez, N. L. Nuckolls, S. E. Zanders, Genetic Villains: Killer Meiotic Drivers.Trends Genet34, 424-433 (2018).

2. L. Sandler, E. J. T. A. N. Novitski, Meiotic drive as an evolutionary force. 91, 105-110 (1957).

3. A. K. Lindholm et al., The Ecology and Evolutionary Dynamics of Meiotic Drive.Trends Ecol Evol31, 315-326 (2016).

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